Les enjeux économiques, environnementaux, sanitaires et éthiques
des biotechnologies à la lumière des nouvelles pistes de recherche
TOME II : Comptes rendus et annexes
par
M. Jean-Yves LE DÉAUT, député, et Mme Catherine PROCACCIA, sénateur
par M. Jean-Yves LE DÉAUT, Président de l'Office |
par M. Bruno SIDO, Premier vice-président de l’Office |
Composition de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques
et technologiques
Président
M. Jean-Yves LE DÉAUT, député
Premier vice-président
M. Bruno SIDO, sénateur
Vice-présidents
M. Christian BATAILLE, député M. Roland COURTEAU, sénateur
Mme Anne-Yvonne LE DAIN, députée M. Christian NAMY, sénateur
M. Jean-Sébastien VIALATTE, député Mme Catherine PROCACCIA, sénatrice
|
DÉputés |
SÉnateurs |
M. Bernard ACCOYER M. Gérard BAPT M. Christian BATAILLE M. Alain CLAEYS M. Claude de GANAY Mme Françoise GUÉGOT M. Patrick HETZEL M. Laurent KALINOWSKI Mme Anne-Yvonne LE DAIN M. Jean-Yves LE DÉAUT M. Alain MARTY M. Philippe NAUCHE Mme Maud OLIVIER Mme Dominique ORLIAC M. Bertrand PANCHER M. Jean-Louis TOURAINE M. Jean-Sébastien VIALATTE |
M. Patrick ABATE M. Gilbert BARBIER Mme Delphine BATAILLE M. Michel BERSON M. François COMMEINHES M. Roland COURTEAU Mme Catherine GÉNISSON Mme Dominique GILLOT M. Alain HOUPERT Mme Fabienne KELLER M. Jean-Pierre LELEUX M. Gérard LONGUET M. Pierre MÉDEVIELLE M. Franck MONTAUGÉ M. Christian NAMY M. Hervé POHER Mme Catherine PROCACCIA M. Bruno SIDO |
SOMMAIRE
___
Pages
COMPTES RENDUS 9
I. COMPTES RENDUS DES AUDITIONS PUBLIQUES 9
A. AUDITION PUBLIQUE DU 7 AVRIL 2016 SUR « LES ENJEUX DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : LA MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME AVEC CRISPR-CAS9 9
OUVERTURE 9
PREMIÈRE TABLE RONDE : CRISPR-CAS9, UNE RUPTURE TECHNOLOGIQUE ISSUE DE LA RECHERCHE FONDAMENTALE 11
INTERVENTIONS 12
DÉBAT 24
DEUXIÈME TABLE RONDE : LES DIFFERENTS DOMAINES D’APPLICATION DE CRISPR-CAS9 31
THEME 1 : THÉRAPIES GÉNIQUES : DE LA RECHERCHE À LA CLINIQUE 31
INTERVENTIONS 31
DÉBAT 41
THEME 2 : QUEL POTENTIEL DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES POUR UNE AGRICULTURE DURABLE ET COMPÉTITIVE ? 49
INTERVENTIONS 51
DÉBAT 65
CONCLUSION 74
B. AUDITION PUBLIQUE DU 27 OCTOBRE 2017 SUR « LES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : QUELLES APPLICATIONS, QUEL DÉBAT ? » 75
OUVERTURE 75
PREMIÈRE TABLE RONDE : LES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : RECHERCHE ET DÉBAT PUBLIC 76
DÉBAT 87
DEUXIÈME TABLE RONDE : APPLICATIONS DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES EN MÉDECINE HUMAINE : POTENTIALITÉS ET QUESTIONS ÉTHIQUES 90
DÉBAT 103
TROISIÈME TABLE RONDE : APPLICATIONS DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES EN AGRICULTURE : LES MODIFICATIONS CIBLÉES DU GÉNOME DES PLANTES ET DES ANIMAUX 106
DÉBAT 122
CONCLUSION 126
II. COMPTES RENDUS DES MISSIONS À L’ÉTRANGER ET EN FRANCE 129
1. Boston (31 mai 2016) 179
2. Washington (1er et 2 juin 2016) 204
3. San Diego (3 et 4 juin 2016) 228
4. San Francisco (5 et 6 juin 2016) 242
C. ALLEMAGNE (JUILLET 2016) 261
1. Berlin (4 et 5 juillet 2016) 261
2. Munich (6 juillet 2016) 286
D. BRÉSIL (SEPTEMBRE 2016) 303
1. Rio de Janeiro (27 et 28 septembre 2016) 303
2. Sao Paulo (28 et 29 septembre 2016) 314
E. ARGENTINE (30 SEPTEMBRE AU 3 OCTOBRE 2016) 321
F. ROME FAO (28 OCTOBRE 2016) 339
G. GENÈVE (30 NOVEMBRE ET 1ER DÉCEMBRE 2016) 347
H. BRUXELLES (6 DÉCEMBRE 2016) 372
I. VISITE DU GÉNOPOLE D’EVRY 385
ANNEXES 393
ANNEXE N° 1 : BIBLIOGRAPHIE PARLEMENTAIRE SUR LES BIOTECHNOLOGIES 395
ANNEXE N° 2 : SAISINE DE L’OPECST SUR LES VIGNES RÉSISTANTES 399
ANNEXE N° 3 : RÉPONSES DE L’IFREMER SUR LES HUITRES TRIPLOÏDES 403
ANNEXE N° 4 : RECENSEMENT DES PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES FRANÇAISES SUR CRISPR-CAS9 (2011-2016) 411
ANNEXE N° 5 : TRAVAUX EN COURS SUR DES ORGANISMES VIVANTS GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS AVEC CRISPR-CAS9, AOÛT 2016 (SOURCE : MME JENNIFER DOUDNA) 417
ANNEXE N° 6 : SOMMET INTERNATIONAL SUR LA MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME HUMAIN, WASHINGTON, 1-3 DÉCEMBRE 2015 431
ANNEXE N° 7 : LETTRE DE SOUTIEN DE 100 PRIX NOBEL À L’AGRICULTURE DE PRÉCISION (OGM), JUIN 2016 433
ANNEXE N° 8 : LA CONFÉRENCE D’ASILOMAR, 24-27 FÉVRIER 1975 435
ANNEXE N° 9 : DÉCLARATION SUR LES TECHNOLOGIES DE MODIFICATION DU GÉNOME, COMITÉ DE BIOÉTHIQUE (DH-BIO), CONSEIL DE L’EUROPE, 1-4 DÉCEMBRE 2015 437
ANNEXE N° 10 : PROPOSITION DE RECOMMANDATION DE L’ASSEMBLÉE PARLEMENTAIRE DU CONSEIL DE L’EUROPE, 30 NOVEMBRE 2015 441
ANNEXE N° 11 : ÉTAT DES SIGNATURES ET RATIFICATIONS DE LA CONVENTION D’OVIEDO CONCLUE DANS LE CADRE DU CONSEIL DE L’EUROPE 443
ANNEXE N° 12 : RAPPORT « MISE À JOUR DE SA RÉFLEXION SUR LE GÉNOME HUMAIN ET LES DROITS DE L'HOMME » DU COMITÉ INTERNATIONAL DE BIOÉTHIQUE (CIB) DE L’UNESCO, OCTOBRE 2015 447
ANNEXE N° 13 DÉCLARATION DU CONSEIL CONSULTATIF DES ACADÉMIES DES SCIENCES EUROPÉENNES SUR LES NOUVELLES TECHNIQUES D’AMÉLIORATION, JUILLET 2015 451
ANNEXE N° 14 : DÉCLARATION D’EXPERTS EUROPÉENS ET FRANÇAIS DU COMITÉ D’ÉTHIQUE DE L’INSERM : PROMOUVOIR LA RECHERCHE RESPONSABLE AVEC LES TECHNOLOGIES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME : UNE PERSPECTIVE EUROPÉENNE (NOVEMBRE 2016) 453
ANNEXE N° 15 : PRINCIPES ÉTHIQUES DU PROGRAMME EUROPÉEN HORIZON 2020 455
ANNEXE N° 16 : DÉCLARATION DU GROUPE EUROPÉEN D’ÉTHIQUE (GEE) DE 2016 SUR LA MODIFICATION CIBLÉE DES GÈNES (GENE EDITING) 457
ANNEXE N° 17 DÉCLARATION DU HINXTON GROUP SUR LES TECHNOLOGIES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME ET LA MODIFICATION GÉNÉTIQUE DE LA LIGNÉE GERMINALE HUMAINE (SEPTEMBRE 2015) 459
ANNEXE N° 18 : DÉCLARATION DU CONSEIL DE LA RECHERCHE EN BIOTECHNOLOGIES ET SCIENCES BIOLOGIQUES (BBSRC) BRITANIQUE SUR L’UTILISATION DE CRISPR-CAS9 ET AUTRES TECHNIQUES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME DANS LA RECHERCHE PRÉCLINIQUE (SEPTEMBRE 2014) 461
ANNEXE N° 19 : MODIFICATION DU GÉNOME HUMAIN : LA LÉGISLATION ALLEMANDE 463
ANNEXE N° 20 : GROUPE DE TRAVAIL INTERDISCIPLINAIRE SUR LES TECHNOLOGIES GÉNÉTIQUES DE L’ACADÉMIE DES SCIENCES DE BERLIN-BRANDEBOURG (BBAW) 467
ANNEXE N° 21 : LES COMMISSIONS D’ÉTHIQUE EN SUISSE 469
L’enregistrement vidéo des deux auditions publiques est inclus dans le DVD.
I. COMPTES RENDUS DES AUDITIONS PUBLIQUES
A. AUDITION PUBLIQUE DU 7 AVRIL 2016 SUR « LES ENJEUX DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : LA MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME AVEC CRISPR-CAS9
M. Jean-Yves Le Déaut, député, président de l’OPECST. L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques a été saisi par la Commission du développement durable de l’Assemblée nationale d’une demande portant sur « les enjeux économiques et environnementaux des biotechnologies », demande justifiée par l’intérêt de « faire le point sur l’état des recherches en matière de biotechnologies ».
Je précise qu’une requête similaire a été formulée ultérieurement par notre collègue sénatrice Mme Marie-Christine Blandin, témoignant ainsi du fait qu’il s’agit là d’une réelle préoccupation au niveau parlementaire.
Cette nouvelle étude actualisera un travail constant de l’OPECST sur les biotechnologies, commencé en 1990 avec le rapport de M. Daniel Chevalier, réalisé à l’occasion de la première transposition d’une directive européenne sur les biotechnologies. Ce travail s’est poursuivi au fil des années avec de nombreux rapports sur les organismes génétiquement modifiés, que j’ai eu l’honneur de présenter en 1998, mais aussi avec l’organisation, en 2005, de la première conférence de citoyens en France sur ce sujet, pour laquelle nous avions notamment bénéficié du concours précieux de sociologues et de juristes. Citons également, en 2012, le rapport de Mme Geneviève Fioraso sur la question de la biologie de synthèse, et l’audition publique et contradictoire que M. Bruno Sido et moi-même avions consacrée aux travaux de M. Gilles-Eric Séralini sur le maïs transgénique NK 603.
Madame Procaccia, sénatrice, et moi-même avons été désignés par l’Office, à l’automne dernier, comme rapporteurs de cette nouvelle étude, dans le cadre de laquelle nous avons d’ores et déjà auditionné une douzaine de personnalités qualifiées, dont certaines présentes aujourd’hui dans la salle, afin de mieux comprendre la problématique. Ceci a donné lieu à la rédaction d’un rapport de faisabilité, visant à déterminer s’il était ou non opportun de poursuivre une étude, au regard de la réglementation et de la législation.
Nous avons en outre participé, le 16 mars dernier, au séminaire de l’Inserm intitulé Promouvoir la recherche responsable avec CRISPR-Cas9.
Nous avons également assisté à la séance publique de l’Académie des sciences du 22 mars, au cours de laquelle nous avons pu écouter les conférences données par Mesdames Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, auteures en 2012 de la première publication consacrée à CRISPR-Cas9, dans la revue scientifique américaine Science. Nous avons en outre rencontré longuement Emmanuelle Charpentier, à l’occasion de la remise du prix L’Oréal/Unesco pour les femmes et la science.
Tout ceci nous a permis de constater la rupture technologique considérable que représente la découverte du procédé CRISPR-Cas9 (« Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats », pour « courtes séquences palindromiques répétées, groupées et régulièrement espacées »), qui permet schématiquement de couper le gène et d’en remplacer certains morceaux.
Les biotechnologies se développent depuis maintenant une soixantaine d’années, avec la découverte de la double hélice de l’acide désoxyribonucléique (ADN) par Watson et Crick en 1953, la compréhension du code génétique en 1962 et, dès le début des années 1970, la mise au point de la transgénèse, autour des expériences de Shapiro en 1971.
L’essor des techniques de modification ciblée du génome date du début des années 2000, avec les méganucléases, les nucléases dites « doigts de zinc », les TALEN (« Transcription Activator-Like Effector Nuclease »), qui ont précédé la récente découverte de la véritable révolution que constitue CRISPR-Cas9.
Cette technique renouvelle en effet profondément la problématique des biotechnologies, tant en thérapie génique qu’en agronomie, en biologie de synthèse ou dans d’autres domaines encore des sciences et des techniques.
Les potentialités sont considérables, mais cela ne va pas sans craintes. La technique a évolué si rapidement qu’il apparaît essentiel que le Parlement se saisisse de cette question, afin d’en comprendre parfaitement les enjeux.
Nous avons tous noté la multiplication récente des articles consacrés à CRISPR-Cas9 dans la presse grand public. Sans critiquer la presse, je remarque toutefois que l’accent est souvent mis, dans ces publications, sur les aspects potentiellement les plus sensationnels, comme la possibilité de réapparition du mammouth ou de l’homme de Neandertal, ou encore le fait que ces nouvelles techniques sont susceptibles d’ouvrir la voie à l’eugénisme ou au transhumanisme.
Le 2 mars dernier, Monsieur José Bové co-organisait au Parlement européen une conférence sur le thème Nouvelles techniques de sélection : OGM cachés ? S’agit-il véritablement d’OGM cachés ou au contraire de modifications ciblées du génome susceptibles d’être utiles dans un certain nombre de cas ? Nous aurons l’occasion d’en débattre.
Les biotechnologies constituent un sujet très polémique, tout comme les cellules souches, le nucléaire, les nanotechnologies ou le gaz de schiste, autant de thématiques complexes dont l’OPECST s’est saisi.
L’audition publique d’aujourd’hui a pour objet de présenter une information la plus exacte possible, précise et compréhensible par tous. Nous l’avons souhaitée publique et contradictoire. L’OPECST assure ainsi, en établissant le lien entre les Assemblées, le monde académique et les citoyens, sa fonction traditionnelle d’organisateur du débat public.
Une deuxième audition publique est d’ores et déjà prévue sur ce sujet à l’automne prochain. D’ici là, Catherine Procaccia et moi-même nous rendrons dans plusieurs pays d’Europe et du monde pour nous rendre compte sur place de l’évolution de ces technologies et de leur encadrement.
Permettez-moi de rappeler les règles de nos débats de ce jour. Trois séquences se succèderont, consacrées successivement à la rupture technologique et aux applications de ces techniques en thérapie génique et en agronomie. Lors de chaque séquence, cinq intervenants effectueront une présentation initiale de sept minutes maximum. Le respect de ces temps de parole permettra, après chacune de ces trois séquences, qu’un débat soit ouvert.
Je cède la parole à Madame Procaccia, qui va présider les deux premiers temps d’échange, le troisième étant animé par Madame Anne-Yvonne Le Dain.
PREMIÈRE TABLE RONDE :
CRISPR-CAS9, UNE RUPTURE TECHNOLOGIQUE
ISSUE DE LA RECHERCHE FONDAMENTALE
Présidence de Mme Catherine Procaccia, sénatrice, vice-présidente de l’OPECST.
Mme Catherine Procaccia. CRISPR-Cas9 est la transposition à l’ingénierie du génome du système naturel de défense des bactéries. La nouveauté réside dans le guidage par l’ARN, qui permet à l’ADN d’être précisément coupé à l’endroit désiré.
Cette technologie semble révolutionnaire : elle est simple, efficace, très puissante, facile et peu chère à mettre en œuvre. De très nombreux laboratoires l’utilisent, d’autant qu’elle fonctionne sur tous les organismes vivants : levures, plantes, poissons, amphibiens et mammifères, y compris l’homme.
Cette technique demeure toutefois expérimentale et ne sort donc pas des laboratoires de recherche.
Il apparaît en outre que les interventions effectuées avec CRISPR-Cas9 sont ou seraient peu ou pas traçables, point toutefois discuté par les scientifiques.
Se pose par ailleurs la question des effets hors cible ou non intentionnels. Il semble cependant que, depuis deux ans, les chercheurs aient progressé dans ce domaine et que le taux d’effets « off target » ait ainsi considérablement diminué.
Cette étude nous conduit à nous poser de multiples questions.
Cette technique de recherche va-t-elle pouvoir se décliner à l’innovation et à l’industrie ?
Quels sont les enjeux économiques de ces nouvelles biotechnologiques, en termes notamment de propriété intellectuelle et de brevet, avec une gigantesque bataille en perspective dans ce domaine ?
Dans le domaine agricole, conviendra-t-il de classer ces nouvelles technologies dans la catégorie des OGM ? Quelle complémentarité pourra-t-on trouver entre biotechnologies et agro-écologie ?
Comment prendre en compte les impacts de l’environnement, avec notamment le guidage de gène ? Faudra-t-il laisser éradiquer des espèces de moustiques, même si ces derniers sont porteurs de maladies ? Les nouvelles cultures pourront-elles coexister avec les cultures traditionnelles ?
Quels sont les risques en matière de sécurité, autour notamment de la question du bioterrorisme ?
Comment développer les potentialités considérables de ces techniques en thérapie génique, dans le respect des règles d’éthique ?
Comment organiser le débat public et l’information des citoyens ? Quel doit être, dans ce cadre, le rôle du Haut Conseil des biotechnologies ?
Cette audition devrait contribuer à nous éclairer sur un certain nombre de ces points.
Mme Catherine Procaccia. Je vais tout d’abord passer la parole à Monsieur Philippe Horvath, docteur en biologie moléculaire et cellulaire, qui travaille comme cadre scientifique dans l’entreprise DuPont Nutrition & Health. Il vient de recevoir le prix canadien Gairdner, avec quatre autres scientifiques dont Mesdames Charpentier et Doudna. Il a en outre reçu le prix Massry en octobre 2015 et très récemment le prix Warren Alpert, ce qui illustre bien sa contribution à la « révolution CRISPR-Cas9 ».
J’espère, Monsieur, que vous allez pouvoir nous présenter brièvement l’historique des découvertes majeures qui ont conduit à l’émergence de ces techniques de modification ciblée du génome et nous expliquer les parts respectives de la recherche fondamentale et de la recherche appliquée dans cette découverte dont la paternité – ou plutôt la « maternité » - est très discutée.
M. Philippe Horvath, cadre scientifique (senior scientist), DuPont. Je tiens tout d’abord à remercier Monsieur Le Déaut et Madame Procaccia de leur invitation, ainsi que Monsieur Bokobza pour son aide.
Je suis effectivement cadre scientifique chez DuPont, dans la Vienne, à Dangé-Saint-Romain, près de Chatellerault. Cette petite ville abrite un site « nutrition et santé », que j’ai rejoint après une thèse de doctorat dans le domaine de la microbiologie et de la biologie moléculaire, présentée à Strasbourg en 2000. J’ai démarré ma carrière en 2000 chez Rhodia Food, anciennement Rhône-Poulenc. En 2004, Rhodia a cédé sa partie « Food » à Danisco, société danoise leader mondial dans le domaine des ingrédients alimentaires, elle-même rachetée en 2011 par DuPont.
Nous travaillons, au sein de la division « nutrition et santé », sur le développement de ferments, notamment pour l’industrie laitière. Danisco, et aujourd’hui DuPont, ne sont toutefois pas des industriels laitiers, contrairement à ce qui est parfois écrit dans la presse : ce sont des entités différentes.
C’est dans le cadre de cette activité de développement de ferments que nous avons découvert en 2005 le rôle biologique de CRISPR et des gènes associés Cas, en tant que système immunitaire de lutte contre les virus. Les fameuses « bonnes bactéries » du yaourt et du fromage sont en effet occasionnellement attaquées par des virus lors de la fermentation du lait. Or cette prédation virale peut avoir des conséquences désastreuses sur la qualité des produits fermentés, avec à la clé des pertes économiques importantes pour les producteurs laitiers. DuPont consacre ainsi des moyens importants en R&D pour étudier la robustesse des bactéries qui constituent les ferments vis-à-vis notamment de ces attaques virales.
J’utiliserai, pour illustrer mon propos, une frise issue d’un article paru dans la revue Cell. Elle présente la chronologie des principales découvertes dans le domaine CRISPR-Cas. L’histoire remonte à 1987, avec la découverte fortuite de CRISPR par une équipe japonaise. La recherche a ensuite balbutié pendant une quinzaine d’années, jusqu’en 2002 où, grâce à l’accumulation des génomes, les scientifiques se sont aperçu qu’il s’agissait d’un élément très fréquent dans les génomes de bactéries. Ce n’est que vingt ans après la première découverte, en 2007, que le rôle biologique de CRISPR en tant que système immunitaire a été mis en évidence.
Ce travail, que j’avais initié en 2002 chez Rhodia, a pu être développé chez Danisco. Au départ, nous avons utilisé CRISPR en tant que cible génétique pour différencier les bactéries du yaourt et avons rapidement constaté que CRISPR était impliqué dans un système de résistance contre les virus. Ces découvertes ont fait l’objet de dépôts de brevets dès 2005. Nous avons ensuite soumis nos résultats au journal Science, qui les a publiés en 2007, après une revue quelque peu difficile.
Ceci constitue notre contribution majeure à la thématique CRISPR ; mais ce n’est pas la seule. Entre 2007 et 2013, qui marque le début de la révolution CRISPR pour le genome editing, nous avons contribué à différentes découvertes essentielles dont, en 2008, la caractérisation du PAM, en 2010, la description de la coupure précise de l’ADN cible par nucléase Cas9, en 2011, la démonstration que le système CRISPR-Cas pouvait être transféré d’une bactérie à Gram positif à une bactérie à Gram négatif Escherichia Coli, ce qui a ouvert la voie à des transferts du système dans des conditions hétérologues et, en 2012, la mise en évidence de la capacité de l’enzyme Cas9 à être programmée par un petit ARN.
Sur la base de cette chronologie, je vais me hasarder à vous proposer une analogie avec une course de relais. Le sprint final a, en 2012, été remporté par Mesdames Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, dont on ne peut que reconnaître la performance pour ce qui est de la découverte d’un chaînon manquant, le fameux « tracer RNA », et de la transformation d’un système à trois composants en un système à deux composants, beaucoup plus simple à utiliser pour des applications biotechnologiques. Il ne faut toutefois pas oublier l’ensemble des relais qui ont précédé, dont plusieurs réalisés par Danisco-DuPont.
Concernant l’acronyme CRISPR, je trouve pour ma part qu’il se prononce et se traduit bien. D’autres dénominations ont été proposées, ce qui complique quelque peu les recherches bibliographiques. Il en va de même pour la nomenclature des gènes Cas associés à CRISPR. Ainsi, Cas9 s’appelait auparavant Cas5, ce qui explique peut-être pourquoi nos travaux manquent de visibilité par rapport à l’appellation Cas9.
Je souhaiterais tout particulièrement insister sur la distinction à effectuer entre le système naturel CRISPR-Cas, que l’on utilise pour lutter contre les virus, et l’outil biotechnologique basé sur Cas9 et sur le petit ARN, et utilisé pour le genome editing.
Mme Catherine Procaccia. Nous accueillons à présent Monsieur Pierre Jouannet, professeur émérite à l’université Paris Descartes, membre de l’Académie nationale de médecine et du Comité d’éthique de l’Inserm, ancien responsable du laboratoire de biologie et de reproduction à l’hôpital Cochin à Paris.
Vous avez, Monsieur, mené des recherches sur les aspects fondamentaux, cliniques et éthiques de la fertilité humaine et de la procréation médicalement assistée. Vous avez également été vice-président du Conseil médical et scientifique de l’Agence de la Biomédecine de 2005 à 2008.
Vous êtes enfin l’un des rares Français, avec Madame Jennifer Merchant, ici présente, et Madame Charpentier, à avoir participé, en décembre 2015, au Sommet international de Washington sur la modification ciblée du génome chez l’homme.
Nous aimerions aujourd’hui vous entendre évoquer les raisons pour lesquelles on pourrait modifier le génome de l’embryon humain, les conditions dans lesquelles cela serait éventuellement réalisable, ainsi que les limites de l’exercice.
M. Pierre Jouannet, professeur émérite à l’université Paris Descartes, membre de l’Académie nationale de médecine. Je vais vous parler de l’embryon humain. Si les applications possibles de CRISPR-Cas9 à la recherche médicale sont multiples, l’embryon se retrouve, une fois de plus, au cœur du débat, notamment depuis la publication, voici tout juste un an, d’un article chinois montrant que l’on pouvait utiliser CRISPR-Cas9 pour tenter de modifier le génome embryonnaire humain.
Cet article a déclenché une vague de commentaires et de réactions extraordinaire dans les journaux scientifiques internationaux et au-delà. Depuis lors, l’application éventuelle de la technologie à l’embryon humain est objet de discussion.
Je vais essayer de discuter ici l’approche médicale de cette question et tout d’abord de savoir pourquoi modifier le génome de l’embryon humain et quelles en seraient les applications éventuelles.
On peut distinguer trois types d’application.
Le premier vise à essayer de prévenir la transmission à l’enfant d’une maladie monogénique grave. Il peut exister d’autres moyens d’éviter cette transmission, dont le diagnostic prénatal et le diagnostic préimplantatoire. Pourquoi, alors, recourir à CRISPR-Cas9 ? Il faut savoir que, dans certains cas, il n’est pas possible de réaliser un DPI : il en va ainsi lorsque l’un des futurs parents est porteur d’une altération homozygote pour une pathologie grave, comme la Chorée de Huntington, ou lorsqu’il existe une homozygotie récessive chez les deux parents, en cas par exemple de mucoviscidose. Le DPI ne permet pas, dans ces situations, de disposer d’embryons dépourvus de l’altération en question. Il serait donc envisageable d’appliquer la technique CRISPR-Cas9 pour éviter la transmission, en agissant sur les embryons atteints. Ces indications sont toutefois exceptionnelles.
Le deuxième type d’application parfois évoqué est de vouloir prévenir l’apparition de pathologies communes dans lesquelles des variants génétiques peuvent jouer un rôle. On pense notamment au diabète ou à la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse semble peu réaliste, dans la mesure où l’on connaît mal le rôle et la responsabilité de ces variants dans ces pathologies, dans lesquelles d’autres gènes et déterminants (environnementaux ou autres) interviennent. Il est ainsi sans doute illusoire de croire que l’on pourrait agir sur un embryon pour créer un individu protégé, d’aucuns diraient « amélioré » par rapport à nous tous, car présentant moins de risques de développer ces pathologies.
La troisième situation, certainement la plus souvent évoquée dans la presse, concerne des indications non motivées médicalement, visant à promouvoir des traits génétiques particuliers chez l’enfant, pour des raisons diverses.
Comment procéder ?
La méthode la plus efficace pour faire agir CRISPR-Cas9 consiste à introduire la construction moléculaire par microinjection dans un embryon d’une cellule, c’est-à-dire au stade zygote, peu après la fécondation. C’est ainsi que l’équipe chinoise a procédé. Une fois CRISPR-Cas9 introduit, on peut espérer que toutes les cellules de l’embryon et de l’individu qui en résultera seront modifiées et que cela produira l’effet recherché.
En réalité, les choses ne sont pas aussi simples. Si l’on considère les nombreux travaux publiés ces dernières années, dans lesquels on a appliqué CRISPR-Cas9 sur l’embryon pour obtenir la naissance de petits génétiquement modifiés, avec l’objectif d’agir sur différents types de gènes, on constate que le nombre de petits nés après l’opération est assez faible par rapport aux embryons traités au stade zygote. On observe surtout que le nombre de petits modifiés, c’est-à-dire dont le génome porte la modification recherchée, est lui aussi relativement faible.
Cela dit, le taux de succès est bien supérieur à celui obtenu avec les autres techniques de transgénèse, utilisées auparavant pour obtenir des animaux transgéniques.
Si CRISPR-Cas9 est très intéressant d’un point de vue expérimental, notamment en recherche animale (le fait que peu d’animaux soient atteint n’est pas forcément un inconvénient, puisque l’on va conserver les animaux d’intérêt et éliminer les autres), vous imaginez bien que l’utilisation d’une telle démarche est impossible dans le cadre de l’embryon humain. On ne pourrait alors envisager que cette technique ne soit pas efficace à 100 % pour faire naître des enfants génétiquement modifiés.
Le problème de cette technique réside notamment dans le fait qu’elle est si efficace qu’elle agit sur le gène cible, mais peut aussi produire des effets hors cible, à d’autres endroits de la molécule d’ADN, avec des conséquences non désirées. Il faut donc absolument maîtriser ce risque « off target » de CRISPR-Cas9. Cette conséquence devrait absolument être prise en compte si l’on voulait modifier des embryons humains. Il faudrait disposer pour cela de moyens de contrôle, à mettre en œuvre avant le transfert des embryons dans l’utérus, par exemple au stade blastocyste. La question se pose par ailleurs de savoir si l’on pourrait agir sur l’embryon à d’autres stades du développement embryonnaire, par exemple au stade huit cellules, auquel est réalisé le diagnostic préimplantatoire, ou au-delà. De nombreuses questions restent donc en suspens.
La conclusion de ce raisonnement est que si aucune application clinique ne semble aujourd’hui envisageable sur l’embryon humain, il est en revanche indispensable de développer la recherche, d’une part sur les techniques, en évaluant notamment leurs conséquences, d’autre part en utilisant CRISPR-Cas9 pour étudier la biologie normale et anormale des embryons humains. Merci.
Mme Catherine Procaccia. Je vais à présent passer la parole à Monsieur Jean-Claude Ameisen, dont chacun connaît la chronique hebdomadaire sur France Inter, intitulée Sur les épaules de Darwin.
Vous présidez, Monsieur Ameisen, le Comité consultatif national d’éthique, êtes professeur d’immunologie à l’université Paris Diderot et avez présidé le comité d’éthique en recherche médicale et en santé de l’Inserm de 2003 à 2011. Vous êtes en outre directeur du centre d’études du vivant (institut des humanités de Paris de l’université Paris-Diderot).
Vous avez souhaité nous parler des problèmes éthiques soulevés par CRISPR-Cas9, notamment dans le domaine médical.
M. Jean-Claude Ameisen, médecin, président du Comité consultatif national d’éthique. L’objet de ma présence à ce type de réunion est aussi d’apprendre, ce qui sera assurément le cas aujourd’hui.
Je précise que je m’exprime ici à titre personnel, dans la mesure où le Comité consultatif national d’éthique s’est saisi de ces questions à la fin de l’année dernière et poursuit actuellement sa réflexion.
Je pense qu’il s’agit en premier lieu de recherche fondamentale.
Il apparaît ainsi qu’une recherche menée sur des bactéries non pathogènes et n’ayant absolument pas pour but une application humaine se trouve avoir finalement des applications imprévisibles.
Il me semble important de mettre l’accent sur un message, souvent oublié du fait de la focalisation des recherches sur de possibles applications, qui est celui de l’intérêt qu’il y a à financer et à soutenir une recherche très large, d’où peuvent surgir des applications capitales imprévisibles.
La technologie CRISPR-Cas9 est présentée comme plus rapide, plus facile, plus précise que les autres techniques : est-ce un simple changement d’échelle ou cela change-t-il profondément les questions, notamment éthiques, qui se posent ? Voici 45 ans, le prix Nobel de physique Philip Anderson avait publié dans Science un article intitulé More is different. Le fait qu’une technique soit plus rapide, plus facile, plus précise, change-t-il fondamentalement les choses ?
Dans l’une des applications envisageables, en thérapie génique somatique, je pense que cela ne change pas réellement la donne, et renvoie à des problèmes de sécurité, d’effets secondaires possibles, de choix libre et informé des patients.
Je souhaiterais, pour ce qui concerne la possibilité d’application en thérapie génique germinale, formuler trois remarques. La première est qu’il s’agit d’un sujet discuté depuis fort longtemps au niveau national, européen et international, et ayant fait l’objet de conventions. Le fait qu’une application devienne possible change-t-il radicalement les réflexions antérieures ? Autrement dit, les réflexions menées lorsque les applications semblent difficiles, voire impossibles, sont-elles d’une nature différente de celles qui se développent quand on se retrouve confronté à des applications possibles ?
Ma deuxième remarque est qu’une thérapie génétique germinale a déjà eu lieu, en Angleterre, avec le transfert de mitochondries. Est-ce important de savoir si l’on procède à une thérapie en modifiant intentionnellement des gènes ou par transfert de mitochondries, sans savoir précisément ce que l’on modifie ? Dans les deux cas, il s’agit de thérapie germinale. Cela pose des questions quant à la notion d’intentionnalité.
Le troisième point, commun à diverses applications et pour lequel les questions d’atteintes hors cible sont importantes, renvoie au fait que si cette technique est rapide, facile et précise, elle est aussi réversible. Le transgénérationnel n’est pas forcément extraordinairement stable et peut être corrigé : par conséquent, si la thérapie germinale pouvait être corrigée aussi facilement qu’elle peut être induite, elle deviendrait une thérapie sur une génération.
Le problème nouveau réside, me semble-t-il, dans ce que l’on pourrait qualifier de « nouvelles manières de domestiquer le vivant non humain ». Un article publié voici deux semaines traduit des avancées conjointes pour une modification radicalement nouvelle du vivant : programmer des circuits génétiques en utilisant un langage informatique constitue un élément nouveau, que cette technique va faciliter. Il s’agit d’une forme de domestication.
Ceci nous invite également à un exercice d’humilité. Craig Venter a publié il y a un mois des travaux présentant un mycoplasme dans lequel, pour la première fois, la moitié des gènes présents dans l’organisme naturel suffit à le faire vivre artificiellement dans un milieu nutritif. La surprise est qu’un tiers de ces gènes, pourtant essentiels à la vie, agit sans que les scientifiques ne sachent précisément comment.
Cette facilité à manipuler le vivant pose aussi des questions en matière de recherche fondamentale. Le « gene drive » ou « guidage génétique » apporte là aussi, en association avec la technique, un changement, puisque l’on peut, en faisant la copie d’une modification génétique sur les deux chromosomes, obtenir 100 % de la descendance portant la modification, alors que le résultat est d’ordinaire d’un descendant sur deux. Il existe donc une possibilité de transmettre avec une très grande amplitude des modifications génétiques chez des bactéries, des parasites, des moustiques, des animaux ou des plantes. Je crois que cela pose, pour la première fois peut-être par rapport à la manière dont les modifications génétiques étaient envisagées dans le monde vivant, des questions de traçabilité, mais aussi de modifications d’équilibres écologiques, qui n’avaient pas été pensées jusqu’alors et qui, à mon sens, requièrent une réflexion.
Je pense que la recherche dans ce domaine devrait être encouragée : plus on aura de recherche, plus on aura une idée des possibilités d’applications, y compris de celles que l’on ignore encore aujourd’hui.
Il existe sans doute également une nécessité de régulation en termes de sécurité, autour de la question des gains de fonction. Ceci est notamment discuté depuis quelques années à propos du virus de la grippe aviaire H5N1 : faut-il le rendre plus pathogène qu’il n’est pour pouvoir le comprendre et s’en protéger ? Ceci peut être effectué aujourd’hui avec des parasites, avec le paludisme, le trypanosome ou candida albicans. La discordance entre la facilité d’introduire une modification génétique dans un microorganisme et la difficulté d’avoir un laboratoire de confinement pose sans doute des problèmes qui ne se posaient pas à cette échelle jusqu’à présent. Il m’apparaît donc nécessaire de réfléchir à une régulation en termes de sécurité.
Une réflexion collective doit en outre certainement avoir lieu, au niveau tant national qu’européen et international, pour imaginer la manière dont on choisira les applications à mettre en œuvre, aussi bien en matière de clinique humaine que dans le monde du vivant hors humain.
Le Comité consultatif national d’éthique va vraisemblablement étudier ces questions, parmi d’autres, et, dans le cadre de ses nouvelles missions, réfléchir avec l’Office parlementaire à la manière dont il pourrait participer à l’organisation et à l’animation d’un débat public sur ce sujet.
Mme Catherine Procaccia. Nous allons à présent entendre Monsieur Jean-Christophe Pagès, professeur des universités et praticien hospitalier, spécialiste en biochimie et biologie moléculaire.
Vous présidez, Monsieur, le comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies ; nommé à ces fonctions pour cinq ans en mai 2009, vous avez été renouvelé en janvier 2015. Vous êtes par ailleurs, depuis octobre 2015, directeur de la recherche et de la valorisation de l’innovation de l’Etablissement français du sang.
Je rappelle que le HCB a remis à la Commission européenne, le 20 janvier dernier, un double rapport de son comité scientifique et de son comité économique, éthique et social, sur les nouvelles techniques d’obtention des plantes, dites « new plant breeding techniques ».
M. Jean-Christophe Pagès, professeur, président du comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies (HCB). Mesdames, Messieurs, je vais m’exprimer ici au nom du comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies, dont je vais brièvement vous rappeler les missions.
Le HCB a été mis en place à la suite du Grenelle de l’environnement en 2009, avec pour objectif de conseiller le gouvernement, mais également d’informer nos concitoyens sur les biotechnologies au sens large, avec une focale historique sur la question des OGM.
Cette première table ronde est centrée sur la question de savoir si cette technologie constitue ou non une rupture scientifique. Il s’agit également, pour le HCB, de se demander si cette technique est susceptible de créer une rupture réglementaire.
Il est important de souligner qu’il existe, au sien du HCB, un comité économique, éthique et social et un comité scientifique, qui examinent chacune des biotechnologies sous deux aspects complémentaires.
Concernant le système CRISPR-Cas9, le travail s’est effectué en deux temps. Il a tout d’abord fallu définir les différentes techniques : nous avons ainsi émis un rapport, un avis, une note essentiellement orientés sur des aspects descriptifs sur le plan moléculaire, importants pour la qualification ultérieure de ces technologies et leur encadrement. Après cette première phase de travail, nous sommes entrés dans un deuxième temps de réflexion, actuellement en cours et sur lequel je ne pourrai donc pas vous donner d’éléments. Il s’agit pour nous d’examiner les questions de suivi des modifications. Pour le système CRISPR-Cas9, il s’agit par exemple de savoir si l’on a fait une modification précise, si elle est unique, s’il est possible d’y associer d’autres modifications, ce qui signifierait que l’on a bien utilisé ce système et que l’on n’a pas simplement sélectionné un variant présent dans la nature. Nous allons également étudier les risques associés à ces manipulations. Nous avons vu que pouvaient notamment se poser des problèmes liés à d’éventuels effets hors cible, c’est-à-dire à des mutations associées à la mutation que l’on cherche à réaliser.
Forts de cet ensemble d’éléments, nous pourrons alors proposer un encadrement, dont nous verrons s’il peut s’inscrire dans les textes existants ou nécessite de les adapter. Ces décisions appartiennent, sur le plan européen, à la Commission. Je ne me positionnerai donc pas sur ce point.
L’un des aspects importants de CRISPR-Cas9 est qu’il s’inscrit dans ces nouvelles techniques, dans une approche décrite par l’acronyme SDN, pour « Site Directed Nucleases ». Ce terme désigne des enzymes qui vont aller couper précisément le génome, à un endroit que l’on aura choisi.
Grâce à ces systèmes, il est possible de faire trois types d’opérations :
- on peut tout d’abord simplement provoquer la cassure et observer les conséquences de la réparation, dans l’idée d’obtenir des « dys-réparations », c’est-à-dire des altérations aux sites de réparation, l’objectif étant d’inactiver un gène ;
- la deuxième technique, qui aurait des applications en médecine et en agronomie, consisterait à changer une séquence : cela pourrait permettre, en médecine, de corriger une maladie, et en agronomie d’apporter éventuellement une variation génétique présente dans la nature mais dont on voudrait, pour diverses raisons, disposer plus rapidement que par croisement ;
- le troisième type d’opération enfin consiste en un apport de matériel génétique exogène à la plante. Quelques applications, restreintes, seraient également envisageables chez l’homme.
Le travail du Haut Conseil des biotechnologies vise à qualifier ces modifications et à examiner si chacune d’entre elles peut s’intégrer dans le cadre réglementaire existant.
Concernant les systèmes et leurs applications, la réflexion se déroule à un deuxième niveau, qui va dépendre à la fois des questions réglementaires, mais aussi de la facilité avec laquelle on peut les obtenir. Il est vrai que l’on envisage le système CRISPR-Cas9 comme une révolution ; il ne faut néanmoins pas faire abstraction des difficultés de son application. Le système d’inactivation de gène fonctionne relativement facilement. Pour ce qui est des substitutions ou des introductions de matériel exogène, la situation est un peu plus complexe, en particulier in vivo chez l’animal, dans la mesure où il faut apporter une matrice, pour laquelle on rencontre actuellement de gros soucis de vectorisation. In vitro, en culture, l’opération est beaucoup plus aisée. C’est la raison pour laquelle la majorité des applications sont des applications de recherche et éventuellement des applications pour lesquelles il est possible de reconstituer des organismes à partir de cultures in vitro. Cela concerne certaines plantes, d’où les interrogations de la Commission européenne pour statuer sur ces nouvelles techniques.
Le travail est en cours. Il se fera à l’échelle de chaque gouvernement, préalablement à une décision communautaire qui répondra ou sera en partie basée sur les éléments fournis par chacun des comités équivalant au HCB en Europe.
Mme Catherine Procaccia. La dernière intervention de cette première table ronde est celle de Madame Jennifer Merchant, professeure à l’université Paris 2 Panthéon – Assas, politologue et membre de l’institut universitaire de France.
Vous avez, Madame, participé en décembre 2015 au Sommet de Washington, au cours duquel vous avez présenté un exposé sur les interactions entre science et société. Vous avez en outre présidé le sous-groupe consacré au panorama international des régulations de la thérapie génique, dont les travaux ont été exposés en février dernier.
Vous avez souhaité nous présenter aujourd’hui le travail que vous avez effectué dans ce cadre international, ainsi que les recommandations du comité d’éthique de l’Inserm. Je vous laisse la parole.
Mme Jennifer Merchant, professeure à l’université Paris 2 Panthéon-Assas, politologue, membre de l’institut universitaire de France. Je vais effectivement vous parler tout d’abord, brièvement, des recommandations du comité d’éthique de l’Inserm, dont je fais partie, avant d’évoquer non pas le contenu des travaux du study group issu du Sommet de Washington, mais plutôt la méthodologie utilisée. Notre travail est en effet actuellement en cours et nous ne sommes pour l’heure parvenus à aucune conclusion.
Nous nous sommes, lors des différentes réunions du comité d’éthique de l’Inserm concernant l’application de CRISPR, attachés à pointer quelques enjeux éthiques et socio-économiques indéniables, dont vous pouvez prendre connaissance sur les slides qui vous sont présentés. Ce ne sont bien évidemment pas les seuls, mais ceux qui, pour l’instant, nous ont paru les plus importants.
Cela nous a conduits, après avoir été saisis par le président de l’Inserm, à formuler un certain nombre de recommandations, disponibles depuis 48 heures sur le site de l’Inserm, à l’adresse suivante : http://www.inserm.fr/qu-est-ce-que-l-inserm/l-ethique-a-l-inserm/saisines-et-notes-du-comite-d-ethique.
Les points de réflexion mentionnés par le directeur de l’Inserm concernaient les questions soulevées par la technologie en tant que telle, les problèmes particuliers posés par la rapidité de son développement et la question de savoir si sa simplicité d’utilisation appelait un encadrement de sa mise en œuvre en laboratoire.
Je ne vais évidemment pas vous faire ici lecture des cinq recommandations que nous avons formulées à ce propos, mais simplement vous en indiquer les grandes lignes. Je souligne par ailleurs que nombre d’entre elles font écho aux propos de Monsieur Ameisen.
Nous avons tout d’abord insisté sur la nécessité d’encourager une recherche dont l’objectif est d’évaluer la sécurité, l’efficacité et l’innocuité de la technologie CRISPR.
Nous invitons également, dans nos recommandations, à explorer avec beaucoup d’insistance les effets potentiellement indésirables du guidage du gène, qui doivent être évalués à toute étape et sur des périodes longues.
Nous préconisons par ailleurs de respecter pour l’instant (ce qui est actuellement le cas pour la plupart des pays d’Europe de l’Ouest) l’interdiction de toute modification du génome nucléaire germinal à visée reproductive dans l’espèce humaine. La carte qui vous est projetée représente, en rose, les pays dans lesquels cette interdiction est en vigueur et en gris ceux dont la position reste très ambiguë sur cette question.
La quatrième recommandation de notre rapport renvoie davantage à une réflexion philosophique éthique. Il s’agissait pour nous d’attirer l’attention sur la question qui met en tension la plasticité du vivant avec l’idée d’une nature humaine fondée sur le seul invariant biologique. Il s’agit d’un aspect très important, qui requiert l’implication de philosophes et d’anthropologues.
Nous recommandons enfin de participer, en tant que pays et que spécialistes français, à toute initiative nationale ou internationale qui traiterait des questions de liberté de la recherche et d’éthique médicale. La technique CRISPR-Cas9 a en effet potentiellement vocation à être utilisée dans le monde entier. Ceci constitue un point important dans le contexte de mondialisation dans lequel nous vivons aujourd’hui. L’une de nos réflexions portait ainsi sur la question de la transmission et du partage du savoir, avec les pays du Sud notamment. Bien qu’il s’agisse de questions très complexes, cette participation à l’échelle internationale est très importante. On pense ainsi à l’exemple de la conférence Asilomar 2.
Comme vous le savez, s’est déroulé entre le 3 et le 5 décembre 2015 à Washington, à l’initiative des Académies de médecine américaine, anglaise et chinoise, un sommet international sur la question de CRISPR. Ceci a donné lieu à de nombreuses interventions extrêmement intéressantes. À la suite de ce sommet, une déclaration a été produite par les trois Académies, annonçant notamment la création d’un groupe d’étude, auquel je participe, qui se réunit depuis le mois de février. Chaque réunion fait l’objet d’une audition publique, dont vous pouvez consulter les enregistrements vidéo en podcast sur le lien principal du Sommet international. J’ai, lors de la réunion de février 2016, présenté l’état des lieux de la régulation dans le domaine de la thérapie génique, en Europe essentiellement. D’autres collègues sont intervenus pour exposer l’la situation en vigueur dans les pays du Sud, de l’Est, en Afrique, etc.
Notre prochaine réunion se déroulera à Paris, où nous serons très chaleureusement accueillis par l’Académie française de médecine pour une journée publique le 29 avril, à laquelle chacun est convié, sur inscription à l’adresse suivante : http://www.nationalacademies.org/gene-editing/consensus-study/meetings/index.htm.
Une autre séance de travail se tiendra début juillet à Washington. Nous nous retrouverons enfin en septembre, pour finaliser notre rapport. Nous sommes, à l’heure actuelle, toujours en phase de travail, de collecte de données et d’auditions. Nous entendons tous les stakeholders, c’est-à-dire les personnes concernées de près ou de loin par cette technique : patients, associations de patients, personnes handicapées et associations qui les représentent (disability associations), politiques, scientifiques, sociologues, anthropologues, etc.
Tout ceci est fort intéressant. Nous sommes répartis en quatre groupes de travail. Je m’occupe pour ma part plus particulièrement du groupe « international ».
Notre but est de rendre, entre septembre et décembre 2016, un rapport au législateur américain, comportant diverses recommandations sur les aspects sur lesquels il importe selon nous de légiférer ou pas.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous disposons à présent d’environ vingt-cinq minutes pour débattre des questions soulevées par ces cinq interventions extrêmement riches, qui montrent bien à quel point CRISPR-Cas9 constitue une rupture technologique.
La carte du monde que vient de montrer Madame Merchant illustre les disparités de réaction, selon les pays, face aux questions posées par le développement de cette technologie. La modification des cellules germinales est régie, dans de nombreux pays européens, par la Convention d’Oviedo. Or cette Convention ne s’applique ni aux États-Unis, ni en Grande-Bretagne, ni en Chine, ni en Inde, ce qui pose le problème de la régulation internationale.
Il nous a semblé opportun de ne pas finaliser notre rapport avant la publication des réflexions du groupe de travail issu du Sommet de Washington, dans la mesure où nous sommes très intéressés, comme d’autres Offices parlementaires avec lesquels nous sommes en contact par l’intermédiaire de l’European Parlementary Technology Assessment, et en lien avec le Conseil de l’Europe, par ces travaux internationaux.
Les interventions précédentes ont mis en lumière de nombreux points de réflexion et de questionnement. Certains font, je pense, l’unanimité : il en va ainsi certainement de la nécessité de soutenir la recherche fondamentale. D’autres sont assurément davantage sujets à discussion. C’est précisément l’objet de ce temps d’échange, ouvert non seulement aux participants de la table ronde, mais aussi aux personnes présentes dans la salle.
M. André Choulika, PDG de Cellectis. Ma question s’adresse à
Madame Procaccia et à Monsieur Le Déaut : pourquoi sommes-nous réunis ici aujourd’hui ? Pour quelles raisons vous êtes-vous saisis précisément de CRISPR, parmi toutes les technologies de modification de gènes ?
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avons été saisis par la Commission du développement durable de l’Assemblée nationale des conséquences du développement des nouvelles biotechnologies. Le questionnement ne portait donc pas uniquement sur CRISPR. Comme l’a précisé Monsieur Horvath, la course de relais avait en effet été très largement engagée auparavant par d’autres technologies.
Ayant suivi depuis le début les réflexions sur la question des organismes génétiquement modifiés, j’ai été assez marqué, comme vous tous certainement, par le fait que cette technique, bien qu’elle aient potentiellement des effets indésirables, hors cible, et ne soit pas toujours efficace, soit rapide, facile d’utilisation et peu coûteuse, donc susceptible d’être employée sans tenir compte d’un certain nombre de règles induites d’ordinaire par le coût et la technicité du procédé. Le Parlement nous a demandé de travailler sur ces aspects et nous coordonnons par ailleurs notre réflexion avec d’autres pays européens, l’Union européenne souhaitant que les pays donnent leur position pour fixer au final une position européenne.
Notre réflexion n’est donc pas focalisée sur CRISPR. Cette technologie est néanmoins importante, car elle représente l’élément final de la course de relais engagée plusieurs décennies auparavant.
M. André Choulika. Je souhaiterais m’adresser à présent à Monsieur Jouannet, qui a évoqué la modification de l’embryon humain effectuée par les Chinois. Je pense en effet que de l’édition de génome a déjà été réalisée en Chine avec CRISPR. Plusieurs intervenants ont en outre abordé la question des effets hors cible de cette technologie. L’ensemble du génome de l’embryon concerné a été séquencé : savez-vous que l’on dénombrait plus de 100 000 coupures hors cible, uniquement dans les gènes ? Pensez-vous que cet embryon soit viable ? La réponse est négative. Il s’agit certes d’une recherche intéressante, mais qui n’aboutit pas concrètement à un embryon viable.
M. Pierre Jouannet. Vous avez raison, mais il faut savoir que l’expérience chinoise a été effectuée sur des embryons qui, de toute façon, n’étaient pas viables. L’expérience avait en effet été réalisée pour explorer la possibilité d’utiliser CRISPR sur des embryons anormaux, triploïdes, qui n’ont absolument pas la possibilité de donner un enfant. Le problème n’était donc pas celui de la viabilité ; il s’agissait de pouvoir tester la technique. Cette expérience a ainsi révélé des effets hors cible.
Je précise que cette question des effets hors cible ne concerne pas uniquement l’embryon, mais l’ensemble des applications de CRISPR-Cas9, y compris en thérapie somatique. C’est d’ailleurs là, à mon sens, l’un des enjeux de la recherche sur cette question. Il existe actuellement des évolutions technologiques : des publications récentes montrent ainsi que l’adaptation du système CRISPR permet de contrôler de manière améliorée ce risque d’effets off target.
Il me semble que le point important, si l’on se place dans une perspective d’application humaine, est de savoir quels contrôles devront être mis en place pour valider la technique et s’assurer de son innocuité et de l’absence d’effets indésirables, hors cible. Faudra-t-il procéder à du séquençage de génome entier sur des cellules ou des individus ? Quels indicateurs faudra-t-il mettre en place pour déceler d’éventuels effets indésirables ? Il s’agit selon moi de l’un des enjeux majeurs de l’application de ces techniques. Une réglementation internationale, consensuelle, serait à mon avis utile.
M. Jean-Yves Le Déaut. Madame Merchant a parfaitement résumé la question : quelle recherche doit-on pouvoir mener sur l’homme ou sur des cellules humaines ? Cette question complexe s’est posée précédemment au Parlement pour ce qui concernait la recherche sur les cellules souches embryonnaires. Une solution règlementaire a finalement été trouvée, visant à fixer les conditions de recherche.
Je pense par ailleurs qu’il ne faut pas, au motif que les premières expérimentations ont mis en évidence des problèmes en termes d’efficacité et d’innocuité, stopper pour autant toute recherche.
Je crois que la réflexion bioéthique doit se situer bien en amont. J’ai eu la chance d’être l’un des artisans des trois lois bioéthiques et ai été très actif notamment dans le cadre de la discussion sur le diagnostic préimplantatoire, évoqué précédemment par Pierre Jouannet. Le DPI permet, dans des familles dont les parents ont déjà eu des enfants atteints de pathologies très graves, de tester des embryons et de ne réimplanter que ceux qui s’avèrent non porteurs de la maladie monogénique en question. Si nous n’avions alors pas eu cette discussion, le DPI n’aurait jamais été admis. Aujourd’hui, le bilan est positif. Aucune dérive n’a été constatée dans la mise en œuvre de la technique. Il importe donc que nous ayons le même type de réflexion éthique sur le sujet qui nous réunit aujourd’hui.
M. Jean-Claude Ameisen. Il faut selon moi commencer à réfléchir aux applications éventuelles avant qu’elles ne soient techniquement réalisables, en imaginant qu’elles le seront peut-être un jour. Ce n’est pas au moment où l’application devient possible que la réflexion sereine peut démarrer. Il est très important de pouvoir initier la réflexion en se plaçant dans la perspective d’éventuelles applications futures, avant de se trouver dans l’urgence de la décision liée à la mise en œuvre concrète de ces applications.
M. Alexei Grinbaum, CEA. Je souhaiterais interroger les intervenants sur l’énoncé de la facilité de mise en œuvre de CRISPR. On entend en effet régulièrement dire que cette technique est « facile d’utilisation ». Quelles en sont les conséquences ?
Monsieur Jean-Claude Ameisen a évoqué le paradigme computationnel. On peut discuter longuement du besoin de la correction d’erreur, de codes corrigeant les erreurs éventuelles de CRISPR. Je me demande dans quelle mesure vous pourriez dire aujourd’hui que, comme en technologies de l’information autrefois, où nous sommes passés des gros ordinateurs dont il existait une dizaine d’exemplaires dans le monde, à l’ordinateur personnel, que cette « facilité » nous conduit vers l’existence de bioréacteurs personnels, qui remplaceraient les grosses installations ?
Mme Jennifer Merchant. Je ne vais pas répondre sur la facilité de mise en œuvre de la technique d’un point de vue scientifique, mais puis témoigner du fait que cela fait consensus chez les scientifiques qui la pratiquent. Il est par ailleurs unanimement reconnu que cette technique est très peu onéreuse.
M. Jean-Christophe Pagès. Cette facilité est relative : sur des systèmes en culture, il est effectivement très aisé de transférer le système CRISPR-Cas9. On sait synthétiser très simplement de l’ARN, grâce à des automates. Il suffit d’apporter une composante enzymatique.
In vivo, la situation est beaucoup plus complexe. J’ajoute, pour faire écho à la question précédente sur l’expérience chinoise, que le système utilisé en Chine se caractérisait par une expression prolongée de CRISPR-Cas9, qui n’est absolument pas souhaitable, pour aucune des applications, tant pour les plantes que pour la médecine. On s’accommode de cela en recherche, en procédant à de nombreux contrôles.
Ces aspects techniques sont primordiaux. C’est la raison pour laquelle j’insistais sur la question des vecteurs. La facilité et le spectre d’utilisation de ce système va dépendre de la possibilité d’utiliser des systèmes caractérisés par une expression de la protéine et du guide très transitoires, et fonctionnellement efficaces au sens où l’on va pouvoir les apporter à un assez grand nombre de cellules ou éventuellement in vivo chez l’animal. Il s’agit là d’un verrou technologique encore très important à prendre en considération. Pour autant, la réflexion doit effectivement, ainsi que le précisait Monsieur Ameisen, précéder la rupture de ce verrou.
M. Pierre Jouannet. N’étant pas généticien moléculaire, je ne pourrai pas répondre précisément à votre question. J’ai néanmoins compris que CRISPR-Cas9 n’était pas la première technique permettant de faire du genome editing. Il en existait d’autres auparavant.
La nouveauté de CRISPR-Cas9 réside essentiellement dans son efficacité et sa simplicité. Les autres techniques utilisant des nucléases permettaient une intervention sur le génome assez aléatoire et mal contrôlée ; avec CRISPR-Cas9, l’action est beaucoup mieux contrôlée et permet une intervention ciblée, dans la mesure où l’on peut très précisément viser le fragment de la molécule d’ADN que l’on souhaite supprimer ou modifier. Là se situe selon moi la véritable rupture technologique introduite par CRISPR-Cas9.
Il s’agit en outre d’une technique plus simple à réaliser et beaucoup moins coûteuse que les précédentes. Cela peut expliquer que de très nombreux laboratoires à travers le monde utilisent ce procédé. Depuis 2012, le nombre de publications scientifiques rapportant des résultats obtenus avec ces techniques a littéralement explosé. On assiste véritablement à une rupture scientifique dans les possibilités de travailler sur le génome de toutes les espèces.
M. Jean-Claude Ameisen. Je souhaiterais répondre à la question concernant l’analogie avec les technologies de l’information et le passage des gros ordinateurs aux portables personnels. Il me semble qu’indépendamment du développement, par ailleurs intéressant, d’une « biologie de garage », on observe, pour le séquençage et pour l’amplification génique, la facilité et la diminution des coûts. Peu de gens programment, mais tout le monde possède un ordinateur portable ou un smartphone. On peut donc imaginer, de la même façon que l’on peut aujourd’hui, indépendamment des régulations des différents États, faire séquencer son ADN ou aller chercher des séquences génétiques en les envoyant sur un site, que des entreprises, à façon, en fonction des demandes des personnes, pourront réaliser ce type de modifications au fur et à mesure qu’elles deviendront faciles.
Il s’agit donc davantage d’une question de mise à disposition, lorsque la technique devient facile, de l’informatique, du séquençage du génome, voire des modifications génétiques, que d’une situation dans laquelle chacun serait en capacité de modifier des gènes. Se pose donc la question de la régulation des applications commerciales internationales qui deviendront disponibles par le net dans n’importe quel pays du monde.
M. André Choulika. Les propos de Monsieur Jouannet sont inadmissibles. J’ai 28 ans d’expérience personnelle dans l’édition de génome. Je commençais à manipuler des nucléases dans les années 1980 et suis donc au fait de ces questions. Il est impensable d’affirmer devant une assemblée comme celle-ci que les technologies autres que CRISPR ne sont pas précises.
CRISPR constitue, certes, une révolution, qui vient du fait qu’elle met en jeu une protéine (Cas) et un ARN qui permet de guider la nucléase, si bien qu’il devient extrêmement facile à tout chercheur dans le monde de pouvoir prendre un ordinateur, composer son ARN et disposer d’une nucléase permettant de réaliser de l’édition de génome. La faire entrer dans une cellule, comme cela a été décrit par Monsieur Pagès, est également relativement simple in vitro. L’édition de génome peut alors avoir lieu. Mais dire que cette technologie apporte soudainement de la précision et de la puissance est pour moi une aberration. De nombreuses personnes ont essayé d’utiliser cette technologie pour régénérer ensuite des animaux. On entend dire par exemple que l’on a procédé à 64 inactivations de gènes dans des cellules de cochon, créant ainsi un « cochon inactivé » : en fait, celui-ci n’est pas viable. Il en va de même avec l’embryon.
Il s’agit d’une technologie extrêmement démocratisable et peu chère au moment du design ; lors de l’implémentation en revanche, le coût est le même. Quant à l’efficacité et à la précision, il faut savoir qu’un CRISPR coupe environ à 70 paires de base de l’endroit où l’on souhaite couper, tandis que d’autres technologies comme les TALEN, que nous implémentons et que nous avons finalement choisies parmi toutes les technologies existantes, permettent de couper à 6 paires de base, avec des efficacités sans commune mesure avec CRISPR. Les applications industrielles issues de ces technologies d’édition du génome n’utilisent pas CRISPR.
M. Jean-Yves Le Déaut. Je ne dispose pas de connaissances aussi pointues que les vôtres. Pour autant, il me semble que CRISPR-Cas9 est plus précise que la transgénèse, qui était aléatoire et conduisait à des insertions dans des endroits du gène que l’on ne connaissait pas, avec activation possible de gènes dormants voisins de ces insertions. Vous évoquez d’autres techniques plus précises, contemporaines de CRISPR ; ceci ne signifie pas pour autant qu’il faille les employer en agriculture ou en médecine. Ce sera l’objet des tables rondes qui vont suivre.
M. Pierre Jouannet. Je ne comprends pas votre agressivité, ni votre esprit polémique. Je suis apparemment beaucoup moins savant que vous sur ces techniques et me contentais de transcrire ce que j’ai lu dans de nombreux articles, aussi bien dans la presse médicale et scientifique française que dans les revues internationales comme Cell, Science ou Nature, qui convergent sur ce point. Je ne faisais que rappeler ce qui se dit dans le monde scientifique et médical et suis désolé que cela ne vous convienne pas.
M. Philippe Horvath. Je pense qu’il convient de modérer les différents propos. La facilité de cette technique est effectivement relative par rapport à d’autres techniques comme les TALEN et les nucléases à doigt de zinc, qui impliquent un développement de protéines très long et très coûteux, alors qu’il s’agit seulement, dans le cas de CRISPR, de programmer un petit ARN.
La nucléase Cas9 est en outre très précise. Il existe toutefois probablement des side effects, des coupures indésirables. La technique mérite certainement d’être encore développée. Certaines approches ont été décrites dans ce sens. La recherche doit donc se poursuivre et j’ai bon espoir que la précision de CRISPR-Cas9 sera alors supérieure à celle d’autres approches d’édition.
Mme Anne-Yvonne Le Dain, députée, vice-présidente de l’OPECST. Je n’entrerai évidemment pas dans le débat scientifique et souhaiterais évoquer la carte présentée par Madame Merchant, qui montre que certains pays dans le monde, et non des moindres, ont un rapport à la question des cellules germinales ou des cellules somatiques radicalement différent du nôtre. Il est intéressant de constater que ces pays sont précisément ceux dont les Académies nationales des sciences se sont saisies du sujet. Or j’ai lu dans Les Echos, en janvier de cette année, un article indiquant qu’une start-up du Minesotta avait utilisé l’édition de génome pour donner naissance à des vaches laitières sans corne et que des biologistes californiens avaient modifié l’ADN de moustiques, de telle sorte non seulement que ces derniers ne diffusent pas la malaria, mais transmettent cette caractéristique à leur descendance. On entre là dans des problématiques incroyablement efficaces, rapides et suggestives.
Il est donc important et nécessaire de pouvoir débattre de ces sujets, en toute tranquillité. J’apprécie les échanges que nous venons d’avoir, car ils montrent qu’il n’existe pas d’unanimité sur le sujet. Il faut savoir que la société française est de facto interpelée sur ces questions par la presse non spécialisée et qu’elle est en train d’apprendre qu’il existe différentes manières d’appréhender ces sujets au niveau international.
Nous ne sommes pas dans un débat d’experts mais bien de société.
M. Frédéric Jacquemart, ancien vice-président du CEES du Haut Conseil des biotechnologies. Je suis ancien vice-président du comité économique, éthique et social du HCB et animateur d’un groupe de travail sur l’éthique dans ce cadre.
C’est précisément sur ce volet éthique que je souhaiterais intervenir. Il semble en effet que l’éthique soit uniquement concernée par les applications humaines. Or je rappelle que l’éthique consiste à mettre en cohérence les activités humaines avec les contextes dont dépendent la vie et la survie de la société humaine, à savoir la société et la nature. Monsieur Ameisen a fort heureusement évoqué ces aspects, en insistant sur la nécessité de penser les effets de l’utilisation de ces techniques sur les équilibres écologiques, que je qualifierais plutôt de « systèmes », puisque c’est selon moi en termes de systèmes plus que de causalité que cela devrait être étudié.
L’une des principales réflexions du groupe éthique, que nous avions commencée à mener au sein du HCB mais qui a hélas été interrompue, nous avait conduits à constater que nous étions face à des objets caractérisés par leur formation au laboratoire, c’est-à-dire ayant une caractérisation moléculaire, alors que ces OGM n’avaient pas de caractérisation dans les contextes dans lesquels ils étaient utilisés, à savoir justement la société et la nature. Il conviendrait ainsi, préalablement à toute démarche de réflexion éthique et de décision, de réfléchir à la caractérisation de ces objets, afin de savoir précisément de quoi l’on parle et de pouvoir instituer un débat qui ait du sens.
M. Jean-Yves Le Déaut. Madame Procaccia, dans son introduction, a également évoqué cet aspect, puisqu’il y a été question de complémentarité entre biotechnologies et agroécologie, de respect des règles de coexistence de cultures et d’impacts sur l’environnement, avec notamment la possibilité, par le guidage des gènes, d’éradiquer certaines espèces de moustiques. Ce point du gene drive est un sujet important, que nous avons et allons aborder. Le laboratoire dont vous parlez, qui est basé aux États-Unis, utilise cette technique ; nous avons prévu d’aller voir sur place la manière dont il procède et d’envisager les conditions dans lesquelles les règles éthiques seraient respectées si ces procédés étaient utilisés.
M. Frédéric Jacquemart. Ces termes sont présents uniquement dans le domaine scientifique, comme si la vérité scientifique était la vérité absolue. Si tel était le cas, il s’agirait d’une religion et nous serions ici dans un temple. Seule la religion a accès à l’absolu.
La question de savoir dans quel cadre se situe la réflexion est ainsi l’une des premières qu’il convient de se poser. Nous sommes, nous société civile, absolument disposés à venir en discuter, afin d’élargir le débat au-delà du seul contexte scientifique, qui n’est qu’un domaine parmi d’autres.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avons, autour de cette table, une politologue, un sociologue, deux présidents de comités de bioéthique, des parlementaires, des scientifiques : la religion dont vous parlez n’existe donc pas ici. Nous pensons au contraire qu’il est absolument nécessaire de faire se confronter les points de vue, pour essayer de mieux comprendre et de mieux cerner les questionnements et les enjeux.
Mme Catherine Procaccia. Je puis, en tant que co-rapporteure, vous dire que je n’ai aucune religion en la matière et que je suis ici pour écouter et essayer de me faire une idée sur ces questions. Telle est la façon dont les parlementaires fonctionnent, y compris pour ce qui concerne les textes de loi : nous procédons à des auditions avant de nous forger éventuellement une conviction.
DEUXIÈME TABLE RONDE :
LES DIFFERENTS DOMAINES D’APPLICATION DE CRISPR-CAS9
THEME 1 :
THÉRAPIES GÉNIQUES : DE LA RECHERCHE À LA CLINIQUE
Présidence de Mme Catherine Procaccia, sénatrice, vice-présidente de l’OPECST.
Mme Catherine Procaccia. Le premier moment de cette seconde table ronde va être consacré aux thérapies géniques, de la recherche à la clinique.
CRISPR-Cas9 semble être une révolution, puisque cela permet de supprimer un gène ayant muté naturellement et entraîné de ce fait une maladie monogénique. Ce gène peut aussi être remplacé par un gène non muté, afin de reconstituer la séquence ADN.
Pour certaines maladies génétiques, il suffirait a priori de modifier une fraction de cellules anormales pour y mettre fin. Madame Merchant évoquait précédemment le fait que l’approche pouvait être différente selon qu’elle émanait de patients ou de personnes handicapées. J’ai effectivement lu divers articles à ce sujet.
Au Royaume-Uni, un essai thérapeutique a été mené en novembre 2015 sur une enfant de onze mois atteinte d’une leucémie ayant résisté à tous les autres traitements : c’est avec l’aide de la technologie mise en œuvre par le laboratoire français Cellectis que cet enfant a pu être soignée.
Aux États-Unis, George Church, du MIT, travaille sur l’augmentation de la fertilité féminine et sur la fente labiale, anciennement appelée « bec de lièvre ».
Le rythme des publications sur les applications thérapeutiques de CRISPR-Cas9 est très soutenu. C’est l’une des raisons pour lesquelles la réflexion dans le domaine de la biologie et de la génétique est impérative et intéressante. Les cellules cardiaques, musculaires, voire les neurones, pourraient en effet être touchés par CRISPR.
Un autre domaine d’application possible a trait à l’antibiorésistance des bactéries, qui constitue un enjeu sanitaire et économique important. CRISPR-Cas9 pourrait en effet cibler les bactéries antibiorésistantes et les éradiquer par d’autres moyens que les antibiotiques.
Cette technologie pourrait aussi fonctionner sur des cellules germinales, transmissibles d’une génération à l’autre. Plusieurs intervenants ont ainsi évoqué les expériences menées en Chine, sur des macaques et sur des embryons humains non viables.
Au Royaume-Uni, la manipulation génétique d’embryons à des fins de recherche a été autorisée en février 2016.
Les applications de CRISPR sur l’homme et sur les embryons sont au cœur de nos préoccupations. Si les essais germinaux sur l’homme fonctionnent mal pour l’instant, peut-être fonctionneront-ils un jour : il faudra alors être sûr d’être en mesure de bien les contrôler.
Pour l’heure, il me semble important de rappeler que CRISPR est encore au stade de la recherche et n’a pas encore eu d’applications en matière de santé humaine, mis à part dans le cas de cette petite fille au Royaume-Uni, cité précédemment. Comme l’a rappelé Monsieur Horvath, la technique a été découverte en 2012 ; or la durée d’un essai thérapeutique est au minimum de cinq à sept ans.
Les espoirs que cela suscite sont toutefois importants. Certaines maladies dramatiques pour l’homme, comme la drépanocytose, les thalassémies ou l’hémophilie, pourraient être traitées grâce à ce système de mutation ciblée.
Pour que des applications soient opérationnelles, il faudra que les effets hors cible puissent véritablement être contrôlés et mesurés, car il n’est pas concevable que des transmissions non désirées se produisent chez l’humain.
La vigilance s’impose donc, pour vérifier l’arrivée à maturité de ces technologies, avec un très haut niveau d’exigence, s’agissant d’applications sur l’homme.
Pour ce qui est des règles éthiques, je rappelle le texte de l’article 13 de la Convention d’Oviedo d’avril 1997 : « Une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si elle n’a pas pour but d’introduire une modification dans le génome de la descendance ». Cette Convention n’a toutefois pas été ratifiée dans l’ensemble des pays du monde.
Je vais, pour commencer cette table ronde, passer la parole à Monsieur Jean-Louis Mandel, docteur en médecine, docteur ès sciences, professeur des universités en génétique médicale.
Vous avez, Monsieur Mandel, été praticien hospitalier, chef de service du laboratoire de diagnostic génétique du CHU de Strasbourg. Vous êtes professeur au Collège de France, titulaire de la chaire de génétique humaine depuis novembre 2003. Vous êtes également membre de l’Académie des sciences et membre correspondant de l’Académie nationale de médecine.
Vous dirigez, à l’Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, une équipe de recherche sur l’analyse des maladies génétiques.
Vous êtes donc, avec le professeur Jean-Claude Weill, bien placé pour nous parler des possibles applications de CRISPR-Cas9 en médecine. Bien évidemment, votre vision de la discussion sur l’amélioration du génome humain et le transhumanisme telle qu’on la lit dans les médias serait fort appréciée.
M. Jean-Louis Mandel, médecin, généticien à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC). Je vais évoquer les applications biotechnologiques possibles de CRISPR dans le domaine des maladies humaines, ainsi que les fantasmes qui parcourent les médias à ce sujet, fantasmes largement alimentés par des personnes comme Laurent Alexandre.
Concernant l’aspect germinal, je crois qu’il faut effectivement que la technologie s’améliore par rapport aux effets hors cible. Ceci dit, il faut savoir que quand nous faisons des enfants, nous produisons pour chacun d’entre eux quelque 60 mutations hors cible. C’est la raison pour laquelle des maladies génétiques surviennent dans des familles dans lesquelles elles n’existaient pas jusqu’alors ; elles sont la conséquence dramatique d’une mutation hors cible. Il est bien évidemment normal de souhaiter que, dans des applications médicales de techniques, les effets hors cible soient au niveau le plus faible possible, inférieur au bruit de fond du naturel. Il me semble néanmoins important de rappeler ce fait.
Le professeur Jouannet a cité quelques exemples d’applications germinales, qui concernent les mariages entre homozygotes ou les homozygoties dans le cas de la maladie de Huntington par exemple. Ceci est plus que rarissime.
Je vois peut-être un pan de la pathologie génétique humaine dans lequel il y aurait un intérêt à utiliser cette technique : il s’agit des maladies du génome mitochondrial, pour lesquelles le diagnostic préimplantatoire ou prénatal ne fonctionne pas, dans la mesure où, si la mère est porteuse d’une mutation dans son génome mitochondrial, 100 % de ses enfants le seront également. Je pense par exemple à l’atrophie du nerf optique, dite « atrophie de Leber », qui peut être responsable de cécités relativement précoces.
S’il existait, pour des maladies tragiques, la possibilité d’agir par une thérapie germinale, tout en contrôlant les effets que l’on veut éviter, je pense qu’il ne faudrait pas l’interdire complètement.
Cette situation m’évoque celle du diagnostic préimplantatoire : il est encore, me semble-t-il, inscrit dans la loi de bioéthique française que l’on a le droit de tester uniquement le gène muté dans la famille. Or s’est posé le cas des « bébés médicaments », qui a conduit, après de nombreux débats, à ce qu’il soit autorisé de tester un autre gène, pour que naisse un bébé qui non seulement ne soit pas porteur de la maladie (comme l’anémie de Fanconi, par exemple), mais puisse être donneur de cellules en vue d’une transplantation de cellules hématopoïétiques souches à un aîné malade. Ceci avait donné lieu à des échanges très virulents, lors desquels il avait été avancé que le fait que le bébé puisse aider à soigner son frère ou sa sœur malade revenait à le considérer comme un objet. Ceci a finalement été autorisé et utilisé dans sept ou huit cas en France au cours des quatre ou cinq dernières années.
Je pense qu’il faut garder la possibilité de faire évoluer certaines pratiques, pour des raisons médicales correspondant à des situations particulièrement tragiques. Il ne faut pas, selon moi, refuser catégoriquement de toucher à tel ou tel élément. Il faut simplement que cela puisse être justifié.
Les « vraies » applications médicales de ces technologies vont certainement survenir plus rapidement qu’on ne le pense. Des essais cliniques ont déjà été menés en ce sens.
Concernant les applications en thérapie somatique, pour corriger des maladies génétiques, je pense surtout à des applications pour les maladies pour lesquelles existe déjà la transplantation médullaire par donneur. Ceci concerne les immunodéficiences, les thalassémies par exemple. La technique CRISPR pourrait permettre de corriger les propres cellules du patient, qui lui seraient ensuite réimplantées, afin de reconstituer un système immunitaire et des globules rouges ne contenant pas les hémoglobines anormales de la thalassémie ou de l’anémie falciforme.
Une autre application a en outre fait l’objet d’essais cliniques, menés avec les zinc fingers par la société Sangamo : ceci concerne la possibilité de générer un système immunitaire résistant à HIV. Il existe chez les humains une mutation naturelle (la délétion du gène chemokine CCR5) qui protège quasiment absolument, pour les homozygotes, les personnes contre le développement d’un SIDA. L’idée est la suivante : si l’on parvenait, chez une personne atteinte du SIDA, à modifier ne serait-ce qu’un faible pourcentage de ses cellules souches hématopoïétiques pour déléter CCR5 (délétion qui, à l’état homozygote, existe chez 1 % à 2 % de la population européenne, et chez 15 % à l’état hétérozygote), alors cela permettrait de reconstituer le propre système de la personne, qui deviendrait ainsi résistant au virus HIV. Ceci me semble une vraie application possible.
En dehors du système hématopoïétique, il est inscrit sur le site de la société Editas, fondée par le Broad Institute et Feng Zhang, compétiteur d’Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna du point de vue des brevets, qu’un essai clinique devrait démarrer en 2017, pour une maladie excessivement rare, qui est l’une des formes génétiques de l’amaurose de Leber, liée au gène CEP290 et qui entraîne une cécité. Il ne s’agit plus ici de cibler les cellules hématopoïétiques, mais les cellules rétiniennes, qui font déjà l’objet de thérapies géniques qui fonctionnent et dont on sait ainsi qu’elles peuvent être ciblées.
Il était question précédemment de la précision de CRISPR. Je vois essentiellement deux situations dans lesquelles cette technique fonctionne : d’une part la recombinaison homologue, qui permet de remplacer une base par une autre, mais ne fonctionne pas dans toutes les cellules, d’autre part la recombinaison end joining non homologue, qui permet de faire des délétions. L’application que souhaite effectuer Editas est basée sur l’élément le plus facile, qui consiste à enlever un morceau de gène.
Mme Catherine Procaccia. Nous allons à présent entendre Monsieur Jean-Claude Weill. Vous êtes, Monsieur, chercheur biologiste et docteur ès sciences, professeur d’immunologie à la faculté de médecine Necker, co-directeur scientifique de l’unité Inserm « développement du système immunitaire ».
Vous êtes, comme le professeur Mandel qui vous a précédé, fort bien placé pour nous parler des applications de CRISPR-Cas9 en médecine.
La modification du génome ne risque-t-elle pas, un jour ou l’autre, d’être au centre d’un débat que nous devrons aborder ? Pourriez-vous nous donner quelques exemples ?
M. Jean-Claude Weill, professeur d’immunologie à l’Institut Necker Enfants Malades (INEM), membre de l’Académie des sciences. Je souhaite, en préambule, indiquer que j’adhère totalement aux propos de Jean-Louis Mandel, ainsi qu’aux considérations éthiques dont il a été question.
J’aimerais, si vous me le permettez, élargir le débat et me projeter dans vingt ans, d’une façon quelque peu polémique. La vie a commencé sur Terre voici environ 3,5 milliards d’années, et notre espèce, Homo Sapiens, date de 70 000 à 100 000 ans. Or Homo Sapiens a forcément muté, comme toutes les espèces Homo qui l’ont précédé. En fait, il semble que, pour Homo Sapiens, l’évolution ne soit concernée que jusqu’au stade de la reproduction. Comme l’avait indiqué François Jacob dans son ouvrage La logique du vivant, « une fois que l’on a réglé son compte avec l’espèce, il faut normalement quitter la scène ». De fait, on sait aujourd’hui que les pics de toutes les maladies invalidantes, cardiovasculaires, du cancer, des maladies neurodégénératives comme Parkinson et Alzheimer, se situent autour de 60 ans. L’évolution n’est pas concernée pour nous protéger contre ces maladies. Il est frappant de constater que, grâce à un cerveau hypertrophié de 1400 cm3, on a fabriqué les antibiotiques, les vaccins, la chirurgie stérile, l’hygiène prénatale, la chasse d’eau (qui est certainement l’une des plus grandes inventions de l’humanité), autant d’inventions qui ont permis de doubler le temps de vie, si bien que l’on ne meurt plus aujourd’hui immédiatement après la reproduction. Or ce doublement de la durée de vie fait que l’on se retrouve confronté à des maladies.
La question qui se pose si l’on se projette dans le temps est de savoir si l’on va attendre 10 000, 20 000 ou 50 000 ans que notre espèce évolue et puisse ainsi faire face à ces maladies post-reproductives ou s’il faut intervenir sur le vivant, sur le génome, afin d’accélérer le processus de l’évolution.
Pour parler en termes simples, imaginons qu’une femme recoure à une fécondation in vitro et qu’on lui indique qu’il est possible d’ajouter à cette occasion deux ou trois gènes dans une région amorphe du génome, sans aucune conséquence négative, et que cela va probablement permettre à l’enfant à naître de n’être atteint, jusqu’à l’âge de cent ou cent vingt ans, ni de cancer, ni de maladie d’Alzheimer ou de Parkinson, ni de maladies cardiovasculaires : ne pensez-vous pas que la question va se poser de savoir s’il faut le faire ou non ?
Je me permets d’évoquer cette question car j’ai des raisons assez solides (que je n’ai pas le temps de développer ici) de penser que, chez les mammifères, le fait d’ajouter un ou deux gènes dans le génome pourrait permettre de retarder de façon considérable l’apparition des cancers.
On sait depuis longtemps que « science sans conscience n’est que ruine de l’âme » : ainsi, chaque avancée scientifique peut être à l’origine de progrès immenses ou de catastrophes.
Mme Catherine Procaccia. Merci pour cette intervention, qui offre une mise en perspective extrêmement intéressante des questions qu’il va nous falloir aborder, y compris dans le grand public.
Je vais maintenant passer la parole à Monsieur Mark Bale, président du comité de bioéthique du Conseil de l’Europe. Merci, Monsieur, de nous faire l’honneur d’être le seul intervenant non Français de cette audition, en l’absence du représentant de l’ambassade du Royaume-Uni, qui a malheureusement décliné notre invitation.
Vous êtes directeur adjoint de la division des sciences de la santé et de la bioéthique à la direction de la santé publique et internationale, au ministère de la santé britannique.
Nous vous avons convié non pour nous parler de la situation au Royaume-Uni, mais en votre qualité de président du comité de bioéthique du Conseil de l’Europe. Nous souhaiterions en effet que vous nous présentiez les travaux du Conseil de l’Europe sur CRISPR-Cas9, et notamment la déclaration du comité de bioéthique de décembre 2015 sur les technologies de modification du génome.
Nous savons en outre que l’Assemblée parlementaire du Conseil de l’Europe travaille sur des propositions de recommandations intitulées Des êtres humains génétiquement modifiés, sujet qui est au cœur des débats de cette table ronde.
M. Mark Bale, président du comité de bioéthique du Conseil de l’Europe. J’ai pu, depuis ce matin, glaner des informations très intéressantes et souhaiterais simplement vous parler des activités du Conseil de l’Europe en la matière. Je rappelle que nous représentons quarante-sept pays. Nous disposons, comme cela a été souligné en introduction, d’une convention très importante sur les droits de l’homme et la biomédecine, connue sous le nom de « Convention d’Oviedo ». Il s’agit à ce jour du premier et seul texte juridiquement contraignant traitant des applications de la biologie. Ouvert à la signature en 1997, il a déjà été signé ou ratifié par vingt-neuf pays, dont la France. Même les pays qui, comme le Royaume-Uni, n’ont pas signé ou ratifié cette convention, l’ont prise en compte dans leurs législations sur les droits des patients, le consentement, la protection de la vie privée, la protection des participants à la recherche biomédicale, les donneurs vivants et les applications comme la génétique. Il s’agit donc d’une convention à large spectre.
Nous sommes ici pour parler d’une technologie qui se développe extrêmement rapidement et a énormément d’applications potentielles dans le domaine de la santé et de l’agriculture. Il a surtout été question aujourd’hui de la modification du génome humain. Notre comité a vraiment voulu insister sur le fait que les rédacteurs de la Convention d’Oviedo avaient prévu, dès 1997, la possibilité de modifications génétiques susceptibles d’être transmises aux générations futures. Ils avaient ainsi consacré, dans l’article 13, une clause très importante au génome, indiquant qu’« une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si elle n’a pas pour but d’introduire une modification, quelle qu’elle soit, dans le génome de la descendance ».
Il s’agit à mon sens d’un texte très synthétique, qui met en lumière deux principes clés. Le premier est que toute modification génomique doit profiter à la santé humaine : aucune intervention ne doit être permise à d’autres fins et viser par exemple des améliorations de performances, sportives ou autres.
Le second principe est qu’il faut veiller à ne pas introduire de changements susceptibles d’être transmis aux générations futures. Il n’est ainsi pas question d’avoir un enfant à génome modifié.
Il faut savoir par ailleurs que l’article 13 limite, mais n’interdit pas, la modification génétique sur les embryons humains à des fins de recherche. La Convention fait référence à la recherche sur l’embryon, mais de manière neutre. Lorsque cette recherche est permise in vitro, il est impératif de disposer d’une protection de l’embryon : il ne s’agit pas de créer des embryons humains spécifiquement pour la recherche.
À l’époque où cette convention a été rédigée, on s’intéressait énormément à la question de la thérapie génétique humaine. Les techniques étaient alors moins précises qu’elles ne le sont aujourd’hui et la question de leur innocuité était centrale.
De nombreux débats concernent la précision de CRISPR-Cas9. Même si la modification introduite ne devait avoir aucun effet involontaire, de nombreuses délégations nationales avaient souligné alors les risques de détournement, non seulement pour l’individu, mais plus largement pour l’espèce humaine.
En décembre 2015, le comité de bioéthique du Conseil de l’Europe a publié une déclaration mettant en évidence ces éléments, dans le cadre du débat sur la modification génétique. Je rappelle que la Convention est contraignante pour au moins vingt-neuf pays, y compris le Royaume-Uni, qui dispose de lois extrêmement strictes dans ce domaine. Nous avons considéré que ces protections devraient être reprises par d’autres pays et organismes internationaux.
Nous avons également souligné la nécessité de se tenir au fait des nouvelles évolutions et mis en lumière l’importance du débat public sur ces questions. La déclaration attire ainsi l’attention sur l’article 28, qui indique que les parties à la convention doivent veiller à ce que les questions fondamentales posées par le développement de la biologie et de la médecine fassent l’objet d’un débat public et que leurs possibles applications donnent lieu à des consultations appropriées. Nous pensons en effet que des discussions doivent se nouer sur des développements tels que la modification ciblée du génome. Il faut notamment répondre aux craintes du public concernant cette notion de « bébé à la carte ». Il ne s’agit toutefois pas seulement de rassurer le public et les institutions démocratiques, mais d’éviter les pires excès. Il faut un discours sur la manière d’exploiter les technologies de la modification afin d’en maximiser les intérêts. Nous sommes parfaitement satisfaits de voir aujourd’hui l’exemple donné par la France à cet égard.
Des copies de cette déclaration sont disponibles à l’extérieur de la salle et je me tiens bien évidemment à votre disposition pour répondre aux questions que vous pouvez vous poser sur les activités du comité de bioéthique du Conseil de l’Europe.
Mme Catherine Procaccia. La parole est à Monsieur Choulika. Vous êtes, Monsieur, docteur ès sciences, PDG de la société Cellectis. Après un doctorat en virologie moléculaire à l’université Pierre et Marie Curie, vous avez entrepris des études post-doctorales dans le département de génétique de la Harvard Medical School.
Vous avez été l’un des pionniers de l’analyse et des applications des méganucléases visant à modifier les génomes complexes.
Travaillant au sein du service de médecine moléculaire du Boston Children Hospital de 1997 à 1999, vous avez mis au point les premières approches de l’application des méganucléases à la thérapeutique humaine.
Vous êtes, avec Monsieur Horvath, le deuxième représentant de l’industrie invité à cette audition publique.
Cellectis est une société pionnière en matière d’ingénierie génétique dans le domaine médical, et reconnue comme telle. Ainsi que vous l’avez souligné précédemment, vous n’avez pas attendu CRISPR-Cas9 pour faire de l’édition génomique.
Nous vous écoutons.
M. André Choulika, PDG de Cellectis. Je suis effectivement, avec Monsieur Horvath, l’un des représentants de l’industrie travaillant dans l’édition de génome. Toute une série de sociétés utilisent des technologies d’édition de génome et plusieurs accords ont été signés assez récemment. Il ne s’agit donc pas uniquement de futur, mais aussi de présent. Cellectis, dont je suis PDG depuis plus de seize ans, est effectivement l’une des sociétés pionnières en la matière. Sangamo Biosciences travaille aussi dans ce domaine, tout comme Bluebird Bio, société américaine qui a passé avec Celgene un accord de plus de 1,3 milliard. Citons également Baxalta, qui a récemment signé un accord de plus d’un milliard avec la société Precision BioSciences, dont la technologie d’édition de génome s’appelle ARCUS. Il faut en outre mentionner Novartis, qui utilise CRISPR avec Intellia, ainsi que Editas, qui a prévu de mettre en 2018 un produit CRISPR chez le patient. CRISPR Therapeutics, enfin, dispose d’accords avec Bayer et Vertex. Voici, brièvement présenté, le contexte industriel actuel.
Le premier patient soigné à partir d’édition de génome est la petite Anglaise à laquelle il a été fait référence en introduction. Elle a été soignée en Grande-Bretagne, grâce à des cellules dont le génome a été édité par des technologies d’édition de génome.
Des essais cliniques de phase 2 sont par ailleurs actuellement menés, grâce à Sangamo BioSciences, en vue de l’édition du gène CCR5, pour la résistance au virus HIV.
Les vaches sans corne dont vous avez fait mention ont été créées par la société Recombinetics, basée dans le Minnesota, société qui a aussi travaillé sur des porcs. Une société chinoise a, quant à elle, produit des « micro cochons ».
Calixte, filiale de Cellectis située dans le Minnesota, vient de récolter trente tonnes de soja ayant une forte teneur en acide oléique. Le premier champ de pommes de terre résistantes au froid a été récolté en octobre et une nouvelle parcelle va être plantée. Un blé résistant au mildiou va par ailleurs être semé très bientôt aux États-Unis.
Il n’est pas question, dans les quelques exemples que je viens de mentionner, d’applications de recherche, mais bien d’applications industrielles.
Or rien de ce que je viens de citer n’a été réalisé avec des CRISPR. Tout a été effectué en utilisant d’autres technologies, essentiellement des TALEN. Très peu d’industriels utilisent CRISPR. Cette technologie ne concerne que quelques sociétés, avec des potentiels dans le futur.
Monsieur Bale a parlé, dans son intervention, d’édition de génome. Or l’édition de génome est, en fait, cette technologie. Rien n’est plus susceptible de devenir obsolète qu’une technologie : les méganucléases par exemple ne sont plus employées aujourd’hui. Cellectis utilise des TALEN licenciées de l’université de Halle en Allemagne et d’une université du Minnesota. Si les technologies deviennent obsolètes, on continuera toutefois, dans cent ans, à faire de l’édition de génome. Ce phénomène est inarrêtable.
Il convient donc de modifier le discours, en particulier de nos parlementaires : il ne faut en effet pas parler de technologies, mais d’un trend, d’une tendance. Cet aspect me semble extrêmement important pour la France. Notre pays est, dans le domaine des biotechnologies, passé de nombreuses fois à côté de son histoire. Or le scénario est en train de se répéter. À la fin des années 1970, à l’Institut Pasteur, François Rougeon clonait le premier gène recombinant de l’insuline, le mettait dans un plasmide et l’insérait dans une bactérie. Il a essayé de breveter son invention, mais n’a pas été pris au sérieux. Finalement, cela a été récupéré par Genentech, qui est devenue l’une des plus grosses sociétés de biotechnologies au monde. De même, dans les années 1980, un autre chercheur de l’Institut Pasteur a démontré une activité de reverse transcription, c’est-à-dire de conversion d’ARN en ADN : personne ne l’a cru et il a dû partir, alors que cette invention a complètement révolutionné la science. Dans les années 1990, a été dressée la première carte du génome, grâce à Daniel Cohen. De même, les premiers programmes de séquençage de génomes complets ont été démarrés par des Français. Je vous rappelle qu’en 1985, la première nucléase, permettant de faire de l’édition de génome, a été découverte par Bernard Dujon, professeur à l’université Pierre et Marie Curie et à l’Institut Pasteur et actuellement membre de l’Académie des sciences. Les premiers brevets décrivant le concept de l’édition de génome sont français et ont été déposés par l’Institut Pasteur. La première société au monde à vouloir faire de l’édition de génome est française et se nomme Cellectis.
Or on regarde aujourd’hui, la bave au visage, des sociétés telles que CRISPR Therapeutics, Editas, Intellia ou DuPont Pioneer, toutes américaines, en attendant sans réagir que les choses se fassent.
S’il vous plaît, regardons ce qui est bon chez nous. Nous disposons, en France, d’excellents chercheurs, d’inventions prometteuses, et nous nous focalisons sur CRISPR sans même nous rendre compte que nous avons sous les yeux, dans notre pays, un potentiel extraordinaire.
M. Jean-Yves Le Déaut. Après toutes ces interventions, nous allons ouvrir le débat.
Vous venez de nous indiquer, Monsieur, que la France disposait d’atouts majeurs, mais passait à côté de son histoire : encore faudrait-il essayer de savoir pourquoi et comment y remédier. Est-ce dû à une mauvaise adaptation de notre système en matière d’innovation ? À une incapacité de notre part à expliquer l’intérêt de l’innovation à la société ? Les biotechnologies qui se sont développées ont souvent créé des controverses. Le fait que l’on passe selon vous en Europe à côté de certaines applications est-il dû à une incapacité à effectuer le passage entre recherche et industrie ? L’OPECST a étudié ce sujet dans le cadre d’un rapport publié voici quatre ans, intitulé L’innovation à l’épreuve des peurs et des risques.
Le fait que l’on ne parvienne pas à bien organiser, en amont, le débat, que vous semblez tous appeler de vos vœux, avec la société, laissant ainsi un certain nombre de personnes médiatiquement dominantes occuper l’espace et distiller des fantasmes sur des techniques ou au contraire s’y opposer, sans avoir débattu ni de l’intérêt ni des risques éventuels qu’elles présentent, est peut-être en partie à l’origine de cette situation.
Votre réaction de chercheur et aujourd’hui d’industriel est, de ce point de vue, fort intéressante.
Mme Jennifer Merchant, professeure à l’université Paris 2 Panthéon-Assas, politologue, membre de l’institut universitaire de France. Je pense être d’accord avec vous et souhaiterais apporter un élément de compréhension. Il existe en effet énormément de recherches de qualité en France. Il faut toutefois savoir qu’il est beaucoup plus facile d’obtenir un brevet sur le vivant aux États-Unis qu’en France. Les lois qui régissent les appropriations de découverte y sont beaucoup plus flexibles qu’en France et en Europe. Il est ainsi quasiment impossible, pour un chercheur français, de breveter un élément défini comme étant vivant au regard du droit français.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avons travaillé très souvent sur ces questions de brevets. Il m’apparaît ainsi qu’il n’existe pas de position française, mais une position européenne en la matière. Nous sommes tous d’accord, je le crois, pour dire que le gène ne doit pas être breveté en tant que tel, ainsi qu’a tenté de le faire Craig Venter lorsqu’il a créé Celera Genetics. À partir du moment où il serait devenu possible de collecter la totalité des organismes du vivant, on serait parvenu à une situation dans laquelle une société aurait détenu la propriété de la totalité des gènes. Il me semble qu’il existe un large consensus à l’échelle européenne sur le fait que ceci ne correspond pas à notre vision.
En revanche, le fait de breveter un certain nombre d’applications du gène est totalement différent.
Cette position européenne freine peut-être les chercheurs, dans la mesure où elle les place dans une situation juridique différente de celle que connaissent certains de leurs collègues d’autres pays, mais reflète finalement nos convictions.
Mme Blanche Streb, docteur en pharmacie. Je travaille au sein de l’association Alliance Vita, qui réfléchit sur les questions de bioéthique. Nous travaillons depuis longtemps déjà sur la technique CRISPR et regardons de près ce qui concerne la thérapie génique. Le pharmacien que je suis se réjouit profondément des publications qui témoignent d’avancées relatives au SIDA et aux cancers.
Nous réfléchissons sérieusement à la question de l’édition du génome pour les cellules germinales, c’est-à-dire l’embryon et les gamètes. Je rejoins tout à fait Monsieur Ameisen lorsqu’il indique qu’il n’est jamais trop tôt pour qu’un débat éthique ait lieu. Ce colloque aujourd’hui nous intéresse ainsi vraiment beaucoup et je vous en remercie.
Je pense que la question se pose de savoir à quel moment il pourrait être opportun de réfléchir à la possibilité de mettre en place un moratoire. Si des recherches sont menées et des découvertes effectuées sur des modifications au niveau de l’embryon notamment, la tentation va évidemment être très forte de les appliquer, y compris en vue de faire naître des enfants dans le futur. Se font jour par ailleurs sur ces questions, ainsi que vient d’en témoigner Monsieur Choulika, d’énormes enjeux financiers.
L’exemple de la FIV « 3 parents » est, de ce point de vue, assez édifiant : au départ simple recherche, il apparaît aujourd’hui que des enfants pourront naître avec cette technique de modification du génome sur les mitochondries, faisant ainsi de ces enfants les cobayes de la technique qui aura contribué à les mettre au monde.
Tout cela soulève de nombreuses questions éthiques, dont il serait intéressant que nous puissions discuter ici. Plusieurs appels internationaux ont été lancés, demandant la mise en œuvre de moratoires sur l’édition du génome des cellules germinales. Je crois que la France dispose de compétences scientifiques très fortes, mais est aussi animée par l’envie de débattre de ces questions et de poser un regard éthique sur la personne. Nous sommes le pays des droits de l’homme et sommes à ce titre, ainsi que le rappelle régulièrement Madame Le Dain, très attentifs aux questions relatives à la marchandisation du corps. Je crois que la France a, de ce point de vue, un message important à transmettre.
Il ne me semble ainsi pas trop tôt pour évoquer la question d’un moratoire sur l’embryon humain. Je souhaiterais vraiment que nous puissions en débattre aujourd’hui.
M. Jean-Yves Le Déaut. Vous avez raison, Madame, de poser la question, mais il me semble que l’association que vous représentez s’est prononcée contre la recherche sur les cellules souches embryonnaires.
Mme Blanche Streb. Nous pensons effectivement que l’embryon humain ne doit pas être instrumentalisé et que cette question éthique se pose aussi ici. Il ne s’agit pas d’un matériau de laboratoire comme un autre. Nous estimons que le regard que nous portons sur l’embryon peut changer et s’améliorer.
Je pense vraiment que l’existence de certains interdits peut permettre aux scientifiques de développer une nouvelle créativité pour trouver des solutions alternatives. Nous avons par exemple vu cela avec les IPS pour ce qui est de la recherche sur l’embryon humain. Certains interdits peuvent ainsi s’avérer extrêmement bénéfiques.
M. André Choulika. Vous souleviez la question des raisons pour lesquelles la France passait toujours à côté de son histoire. Pour ce qui est de la « bulle génomique », autour de Craig Venter notamment, le processus a été récurrent : des programmes extrêmement sérieux ont été mis en oeuvre, puis ont surgi des sociétés américaines, disposant de moyens financiers considérables, sous forme en particulier de capital risque, de capital développement et de fonds d’investissement, qui se sont mises à investir dans ces sociétés, les ont faites monter en puissance puis ont repris les bénéfices de leurs investissements. Cela a conduit à l’explosion de la bulle génomique en 2000 – 2001.
Nous sommes aujourd’hui, avec l’édition de génome et la découverte de CRISPR, fort bien décrite par Monsieur Horvath, dans une situation assez similaire. Il existe un battage médiatique extrêmement fort, venant de venture capitalists américains, qui ont fondé Editas, Intellia ou CRISPR Therapeutics. Editas a été cotée sur les marchés américains et l’action a augmenté de plus de 100 % depuis le début de l’année : la société vaut aujourd’hui plus d’un milliard de dollars et des bénéfices commencent déjà à être pris dans ce domaine, alors qu’aucun produit n’est encore utilisé en clinique. Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ne sont pas présentées comme des chercheurs, mais comme des « quasi Nobel ». C’est la première fois de ma vie de chercheur que je vois un comportement pareil. Généralement, les scientifiques se terrent dans leur laboratoire et attendent sagement qu’on leur décerne le prix Nobel. Là, le battage médiatique autour de ces deux femmes est impressionnant.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avons rencontré Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, que nous avions conviée à venir débattre aujourd’hui de ce sujet, mais qui ne pouvait malheureusement pas être présente à Paris, dans la mesure où elle y est déjà venue récemment pour recevoir le prix L’Oréal et doit y revenir prochainement dans le cadre du groupe de travail évoqué par Madame Merchant.
M. André Choulika. On voit des posters d’elles sur les bus dans Paris, dans les aéroports. Tous les journaux parlent d’elles.
Mme Catherine Procaccia. Cela est toujours le cas pour les femmes couronnées du prix L’Oréal. L’Oréal reconnaît les femmes scientifiques depuis des années.
M. André Choulika. Ce n’est, en l’occurrence, pas le sujet. La capitalisation boursière de ces sociétés est de plusieurs milliards. Lorsque les investisseurs récupèrent les bénéfices, les petits porteurs paient les pots cassés. Voilà la réalité de la situation.
M. Joël Guillemain, membre du comité scientifique du HCB et de l’Académie nationale de pharmacie, président du groupe de travail « biotechnologies » de l’ANSES. Je voudrais, en tant que toxicologue, revenir sur la notion, abordée par plusieurs intervenants, de sécurité. Qu’en est-il de la stratégie d’évaluation de la sécurité aujourd’hui ? Cela a-t-il permis d’avoir une idée des incertitudes ? Il a été question de la faisabilité et de la facilité d’utilisation de CRISPR-Cas9 : existe-t-il, parmi les techniques connues aujourd’hui, des différences en termes de risques inhérents à leur utilisation, ce qui pourrait éventuellement faire pencher la balance en faveur de l’une ou l’autre d’entre elles ?
Mme Catherine Procaccia. Votre question concerne-t-elle le bioterrorisme, que j’évoquais en introduction ?
M. Joël Guillemain. Elle concerne aussi les applications au niveau médical, en termes d’évaluation des risques liés à ces différentes techniques.
M. Jean-Yves Le Déaut. Il vous sera répondu tout à l’heure, Monsieur. Nous poursuivons les prises de parole.
M. Jean-Claude Ameisen, médecin, président du Comité consultatif national d’éthique. Ma première observation concerne la question de l’investissement. Je pense qu’il existe une confusion entre brevet et investissement pour l’innovation. Je vous rappelle que les anticorps monoclonaux n’ont pas été brevetés par ceux qui les ont découverts, ce qui n’a pas empêché que cela constitue l’un des investissements et l’une des utilisations parmi les plus importants, par l’intermédiaire de la prise de licences. Investir dans l’innovation est un élément. La question de savoir s’il faut obligatoirement breveter pour qu’il y ait un investissement en est un autre. Cela m’évoque, dans un autre domaine, les logiciels libres en informatique.
Il est vrai par ailleurs que les États-Unis investissent beaucoup. Mais il me semble qu’en termes de recherche biomédicale, pour prendre l’exemple que je connais, il y a, par nombre d’habitants, une recherche publique beaucoup plus importante que dans notre pays. Une part considérable de cette recherche publique est en outre dévolue à la recherche fondamentale non ciblée. S’ajoute à cela le rôle des fondations privées. La situation que vous décrivez n’est donc certainement pas le fruit du hasard. Dans un pays dans lequel on consacre davantage d’argent à la recherche et notamment à la recherche fondamentale, on consacre aussi, pour des raisons culturelles, davantage de fonds à l’investissement dans l’innovation. Je ne suis donc pas sûr qu’il s’agisse uniquement d’un problème d’innovation industrielle. Je pense que cela relève d’une dimension culturelle plus profonde.
Le second point de mon intervention fait écho aux propos, extrêmement intéressants, de Jean-Claude Weill. Je me méfie toujours de l’idée consistant à vouloir corriger l’évolution. Les grands discours et les applications tragiques des eugénistes entre la fin du XIXe siècle et les années 1940 étaient, en effet, basées sur cet objectif de correction de l’évolution, d’une manière scientifiquement absurde et moralement désastreuse.
Sur le fond, cela soulève deux questions : le vieillissement et les maladies qui y sont liées peuvent-ils, doivent-ils, être prévenus dans le cadre de la médecine ? Ceci renvoie à la question du rapport entre ce que la société attend de la médecine, ce que la médecine pense être son service et le phénomène de vieillissement.
La deuxième question concerne la manière de traduire éventuellement ces approches préventives, pour le vieillissement et pour tout une série de maladies, en termes intergénérationnels.
Je vois là deux problèmes distincts. Le premier est de savoir s’il est important de prévenir, de retarder le vieillissement et les maladies qui y sont liées. Des exemples animaux, y compris chez des mammifères, montrent que cela est possible. À supposer que cela soit souhaitable au niveau individuel, le deuxième problème est de définir si cela peut être une question de thérapie transgénérationnelle. Plus on se situe en amont, plus les effets secondaires, lorsqu’ils existent, sont catastrophiques. Quand Alain FISCHER a commencé ses thérapies chez les bébés bulles, aucun essai chez la souris n’avait mis en évidence l’existence de problèmes liés à la mise en œuvre de cette technique. Lorsque celle-ci a été appliquée chez des enfants, on a constaté cinq cas de leucémies. Dans la mesure où il s’agissait de corriger une maladie mortelle, on peut considérer toutefois que le rapport bénéfice – risque valait la peine de prendre le risque. S’il s’était agi de retarder le vieillissement, la question aurait été différente.
Il convient selon moi de prendre en compte d’une part la question du vieillissement comme maladie ou cible des actions médicales, d’autre part celle de la prévention en transgénérationnel.
M. Jean-Louis Mandel. Pour répondre aux propos de Monsieur Choulika, je pense que le principe de précaution tel qu’on le pousse à son extrême rend beaucoup de choses plus difficiles. Toute innovation humaine, depuis l’âge de bronze, est toujours potentiellement dangereuse. Le comité d’éthique aurait pu, à l’âge de bronze, préconiser d’interdire l’usage des couteaux parce que leur utilisation pouvait éventuellement conduire à tuer son prochain ; mais on peut aussi s’en servir pour sculpter des chefs-d’œuvre ou découper sa viande et ses légumes. La question est donc, pour chaque application, d’en voir l’intérêt, les dangers potentiels, et d’envisager le rapport entre le bénéfice et le risque. Rejeter systématiquement une application, sans examiner précisément le cas d’espèce, me semble dangereux. Ceci s’applique selon moi y compris à la modification germinale, dont certaines applications, bien que certainement extrêmement limitées, pourront s’avérer intéressantes. Il faut, à chaque fois, se poser la question et ne pas interdire en bloc, comme cela est parfois le cas. Ainsi, il n’existe pas, en France, d’industrie du test génétique parce que, sous prétexte de dangers souvent plus imaginaires que réels, on a coupé d’emblée toute possibilité.
M. Jean-Yves Le Déaut. Quelqu’un souhaite-t-il répondre à la question de Madame Streb concernant un éventuel moratoire ? Le fait de stopper les recherches, à un moment donné, pour tenter de résoudre une question, peut-il constituer une solution ? Comment en sortir ?
M. Jean-Claude Ameisen. Je crois au contraire que, si l’on veut être en mesure de faire un choix libre et informé, il faut pouvoir disposer de toute l’information nécessaire, que seule la recherche peut apporter. La recherche doit donc être une priorité.
On peut, en revanche, s’inquiéter dans des domaines comme celui des nanotechnologies, où les avancées technologiques précèdent la recherche et la science, où l’on fait ce que l’on ne connaît pas, où l’on applique sans savoir.
Je pense que la recherche est un prérequis et qu’un moratoire éventuel ne devrait concerner que certaines applications, en raison du défaut de connaissances et de recherche ; c’est ainsi que j’ai toujours compris, en matière environnementale, le principe de précaution, qui consiste selon moi à en savoir plus, afin de pouvoir choisir librement les applications qu’il convient ou non de mettre en œuvre. On peut donc imaginer, dans ce domaine comme dans d’autres, des moratoires sur des applications particulières. La thérapie germinale pourrait ainsi être envisagée comme faisant l’objet d’un moratoire tant que l’on n’aura pas acquis les connaissances et la réflexion suffisantes. Mais mettre en place un moratoire sur la recherche reviendrait à croire, ce qui constituerait selon moi un contresens grave, que la connaissance est un problème moral ; or le problème réside au contraire dans l’absence de connaissances et dans l’ignorance, en termes d’éducation comme de recherche.
Je crois que le principe d’éthique biomédicale que constitue depuis soixante-dix ans le choix libre et informé, individuel et collectif, requiert de l’information. La connaissance est indispensable.
Mme Jennifer Merchant. Lorsque nous nous sommes, au comité d’éthique de l’Inserm, saisis de cette question, le point du moratoire a été soulevé. Or nous sommes parvenus à la même conclusion que Monsieur Ameisen : en l’absence de connaissances, sur quoi un moratoire pourrait-il porter ? Nous avons finalement opté pour une position consistant à laisser la recherche se poursuivre, quitte à, pour l’instant, ne pas préconiser d’application clinique.
Dans les travaux que nous menons actuellement à la National Academy of Sciences, cette question se pose également, mais nous ne sommes pas encore parvenus à une conclusion.
Mme Blanche Streb. Je souhaiterais faire un parallèle avec la question du clonage à but reproductif. La communauté internationale a décidé, à un moment donné, d’interdire cette pratique, car elle pressentait les problèmes que cela pourrait poser.
Imaginons pouvoir, par une technique simple, enlever juste un gène afin de faire naître un enfant exempt d’une maladie donnée. Nous ne sommes aujourd’hui qu’aux débuts de la génétique. Certes nous savons séquencer un génome, mais disposons finalement de très peu d’éléments concernant l’épigénétique, l’expression des gènes. Ainsi, cet être que l’on mettrait au monde avec une modification génétique pourrait être victime de dégâts collatéraux que l’on n’aurait pas imaginés. Enlever un gène peut en effet éventuellement prédisposer à autre chose. Or comme le génome de cette personne sera singulier, aucun test préalable n’aura pu être effectué afin de s’assurer de l’innocuité de la technique. Au fond, cela reviendrait à créer un test sur mesure à chaque fois.
Je pense qu’il existe tellement d’inconnu et de mystère que le moratoire apparaît comme une sécurité nécessaire.
Mme Catherine Procaccia. Contrairement à la plupart d’entre vous, je ne suis pas une scientifique et représente ici la société civile. Les propos de Monsieur Weill m’ont particulièrement impressionnée et touchée : comment peut-on dire à des parents que l’on va s’interdire, pour des questions de principe, de mettre en œuvre une pratique qui pourrait permettre à leurs enfants d’être en bonne santé ? Je ne crois pas que la société civile ait peur au point d’aspirer à un arrêt des recherches. J’ai au contraire l’intime conviction que nous avons surtout envie, si nous sommes atteints d’une maladie, que nos enfants et petits-enfants ne le soient pas.
M. Jean-Louis Mandel. En ce qui concerne le clonage reproductif, à l’interdiction duquel j’adhère tout à fait, il m’apparaît, au regard de l’analyse que je présentais précédemment relativement à l’appréciation du rapport entre bénéfices et risques, que l’utilité médicale de cette technique n’a jamais été évidente. L’interdiction du clonage reproductif est donc, selon mes critères, totalement justifiée.
Quant à l’épigénétique, il est vrai que nous manquons encore d’éléments. Nous savons toutefois que, dans certains cas où le poids de la génétique est extrêmement fort, l’épigénétique a un effet très limité. Il faut donc considérer les situations au cas par cas.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avons déjà eu l’occasion de débattre de ces questions lors de réflexions sur le diagnostic préimplantatoire ou la recherche sur les cellules souches embryonnaires. Dans tous les cas, la connaissance doit permettre de comprendre les premiers instants de la vie. Pour autant, les règles éditées au niveau du Conseil de l’Europe insistent sur le fait qu’il n’est pas envisageable de construire un embryon à visée de recherche. La loi actuelle permet la fécondation in vitro, qui conduit à l’existence d’embryons surnuméraires, éventuellement détruits par la suite. Nous avions alors indiqué qu’il pourrait être envisageable, dans certains cas, de prélever sur ces embryons, avant leur destruction, des cellules non pour effectuer du clonage reproductif, auquel nous sommes tous opposés, mais pour comprendre les premiers instants de la vie. La recherche sur les animaux est autorisée, dans des conditions précises. Il est de même autorisé de faire de la recherche sur l’homme, selon les modalités régissant les essais cliniques. On a aussi le droit de prélever des cellules sur un cadavre, dans des conditions fixées par la loi. Pourquoi, à un moment donné, ne pourrait-on pas développer les connaissances permettant de comprendre les premiers instants de la vie ? Il s’agit assurément d’un point de discussion important.
M. Mark Bale. Après la Convention d’Oviedo, le comité de bioéthique du Conseil de l’Europe a décidé d’un protocole additionnel interdisant le clonage reproductif. En revanche, il n’existe pas d’interdiction internationale à ce sujet, car de nombreuses personnes l’utilisent comme raison pour interdire d’autres formes de travaux sur les cellules souches. Il est donc important de spécifier les points sur lesquels nous sommes d’accord. Il convient ainsi de limiter le débat, afin de ne pas inclure d’autres aspects.
M. Frédéric Jacquemart, ancien vice-président du CEES du Haut Conseil des biotechnologies. L’une des remarques formulées par le groupe de recherche du Haut Conseil des biotechnologies sur l’éthique générale était que nous partions, dans nos réflexions sur l’ensemble de ces domaines, avec un grand nombre d’a priori, qu’il était nécessaire de bien appréhender afin de donner du sens au débat.
J’entends aujourd’hui s’exprimer certains de ces a priori, que je souhaiterais synthétiser dans un propos extrêmement général. J’ai par exemple entendu évoquer ici la théorie qui conçoit le vieillissement et la mort comme des anomalies. Or cette approche rencontre dans la réalité 100 % de contre exemples, ce qui lui donne un statut particulier dans le domaine de la science, qui justifierait peut-être à lui seul que l’on s’y intéresse. Je ne suis pas là pour trancher, mais il n’est après tout pas absolument impossible que le sens de la vie repose sur la capacité à mourir un jour, pour reprendre les termes de Heidegger. Si l’on n’a pas ce débat-là, j’ignore de quoi l’on parle.
THEME 2 :
QUEL POTENTIEL DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES POUR UNE AGRICULTURE DURABLE ET COMPÉTITIVE ?
Présidence de Mme Anne-Yvonne Le Dain, députée, vice-présidente de l’OPECST.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. En agronomie, CRISPR-Cas9 permet d’accélérer la création de nouvelles variétés végétales et animales, mais aussi d’améliorer la performance d’un certain nombre de microorganismes dans le domaine des industries agroalimentaires.
Les grandes questions vont porter sur l’espace naturel, les paysages, la biodiversité, ainsi que sur les espaces confinés que sont les fermenteurs dans lesquels on produit par exemple les yaourts, les vins ou les bières. Ce sujet est donc, dans le domaine de l’agriculture et de l’agronomie durables et compétitives, tout à fait essentiel.
Les avantages de CRISPR-Cas9 par rapport à des technologies plus traditionnelles comme la mutagénèse, la fusion de protoplaste ou la sélection assistée par marqueurs, sont sa précision et sa rapidité. Tous les semenciers travaillent sur ces techniques et cela ne va certainement pas bouleverser la sélection variétale telle qu’elle est faite aujourd’hui.
Pour autant, la nouvelle technique permet d’introduire, beaucoup plus rapidement qu’auparavant, des caractères jugés vraiment importants, dont la résistance à des maladies ou l’optimisation des performances en matière de productivité ou de compétences organoleptiques. Il s’agit là de réalités concrètes, qui intéressent les agriculteurs et le monde de l’agroalimentaire. Ceux qui ne pourront en disposer risquent ainsi d’être pénalisés en termes de concurrence, sur le territoire national, européen, mais aussi à l’échelle internationale.
Pour les organismes de recherche agronomique comme l’INRA, le CIRAD, mais aussi pour les IRT, les universités et les écoles d’agronomie, les biotechnologies sont un moyen d’action et d’étude parmi d’autres, dont l’agroécologie, la bioéconomie, l’agriculture numérique, la robotique, le biocontrôle, l’innovation ouverte et le travail en économie agricole et en formation dans ces domaines. Aucun de ces outils ne règlera seul toutes les questions que l’on pourrait se poser en matière d’agriculture et de biodiversité, mais aussi dans les espaces fermés des entreprises du secteur. La question se pose pour nos sociétés au niveau national, européen et mondial.
Pour l’INRA, l’idée de ne pas utiliser les biotechnologies serait vraisemblablement une erreur. En agriculture, il faut prendre en compte les systèmes de production et de transformation dans leur ensemble et la part d’humanité qui les a créés et continue à les utiliser, pour mettre en place des dispositifs permettant un dialogue avec la société et les différentes parties prenantes. Il importe véritablement de se situer dans une logique de débat.
Il n’empêche qu’aujourd’hui, un certain nombre de produits agricoles présents dans les champs et sur les marchés disposent déjà de compétences optimisées par des biotechnologies. C’est à cette réalité que nous devons faire face.
Le levier génétique est un levier majeur, qui permet de s’adapter aux changements, notamment climatiques, de réduire les intrants, de produire des plantes ayant moins besoin de pesticides et des animaux plus robustes, plus performants et moins sensibles aux maladies, tout en s’adaptant à des écosystèmes locaux, humains, de production et/ou de consommation.
La question de l’agriculture ne consiste en effet pas nécessairement en une démarche invasive, maximale, uniforme, mais peut aussi laisser place à des spécificités adaptées à une situation locale donnée. Ainsi, le secteur semencier français, deuxième au monde, se caractérise par sa capacité à s’adapter aux réalités locales.
Si l’agriculture soulève des questions d’une autre nature que celles évoquées lors des précédentes tables rondes, elle conduit également à s’interroger sur ce dont on parle vraiment, non seulement en termes scientifiques ou d’inquiétudes, mais aussi de réalités concrètes.
L’enjeu de ces nouvelles technologies de modification ciblée du génome est d’accélérer considérablement le développement de nouvelles variétés. Poser la question en termes de bénéfices – risques revient à évoquer un potentiel danger, donc à instrumenter nos peurs. Je pense qu’il est important d’en parler ainsi. Nos peurs sont-elles raisonnables ? Peuvent-elles être raisonnées ? Les dangers sont-ils réels ou fantasmés ?
Le fait de passer à côté de ces technologies exposerait-il la France et l’Europe à un risque concurrentiel en provenance d’autres continents, mettant ainsi en péril notre économie et notre autosuffisance alimentaire et affaiblissant de ce fait notre agriculture ? Les questions soulevées sont également de cet ordre.
On peut citer, à titre d’exemple d’application, le feu bactérien du poirier ou du pommier (maladie des vergers), les champignons de la vigne ou encore la tavelure de la pomme.
Je signale que CRISPR-Cas9 utilise, dans le domaine agricole, agrobacterium et non bacillus thurigiensis, à la différence des technologies précédentes.
CRISPR-Cas9 laisse entrevoir un potentiel d’interventions et d’actions, par exemple pour utiliser les collections présentes sur le territoire national. Ainsi, les recherches menées sur une variété de vigne sauvage muscadine résistante à des maladies fongiques présente en collection ont permis, après vingt années de croisements, d’incorporer cette résistance à un cépage. Les producteurs de cognac ou de champagne sont maintenant demandeurs d’une telle solution. Va-t-on autoriser l’utilisation de ces techniques à cette fin ou non ?
Cet exemple vous montre à quel point les questions liées au secteur agricole sont, dans ce domaine, extrêmement précises et contingentes.
L’autre point crucial des discussions à mener autour de cette nouvelle technologie concerne la définition, en termes scientifiques, technologiques et juridiques, de ce qu’est un OGM. La question se pose ainsi de savoir si les organismes obtenus par les nouvelles techniques de modification ciblée entrent ou non dans le cadre de la définition des OGM et doivent ou non être régulés comme tels. Il n’existe, pour l’heure, pas de consensus en Europe à ce propos. Il faut savoir par exemple que les organismes issus de mutagénèse ou de la fusion de protoplastes n’ont jamais été assimilés à des OGM. Ces débats sont d’autant plus importants que cela risque de conduire par la suite à des disparités règlementaires entre les États-Unis, l’Europe, la Chine, l’Inde, le Brésil, etc. avec, à la clé, des enjeux en termes de possibilités d’exportations, donc de performances économiques, y compris pour notre agriculture.
Une consultation est actuellement en cours à la Commission européenne auprès des États membres. Le résultat devait en être communiqué en 2015, mais a a été repoussé en 2016. La perspective d’une position unique est toutefois difficilement envisageable. La plupart des États membres estime que les méthodes dites « SDN1 » et « SDN2 » (« Site-Directed Nucleases ») sont équivalentes à la mutagénèse ; mais tous ne partagent pas ce point de vue. Le débat est donc très délicat, dans la mesure où la nature même des mots utilisés jusqu’alors est remise en cause.
La réglementation se négocie aujourd’hui au niveau européen ; or la Commission européenne a pris des dispositions visant à ce que les États membres soient en autogestion sur un certain nombre de ces questions, ce qui contribue à créer un imbroglio juridique et sociétal considérable.
Nous serions donc très reconnaissants aux intervenants de cette table ronde de nous éclairer, chacun dans son champ de compétences, sur ces diverses questions.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. Nous accueillons tout d’abord Monsieur Eric Marois, chargé de recherche à l’université de Strasbourg et à l’Inserm.
Vous êtes, Monsieur, biologiste, docteur en agronomie et avez travaillé à l’Institut Max-Planck de biologie cellulaire et de génétique, à Dresde, en Allemagne.
Vous êtes actuellement chercheur à l’Inserm et à l’université de Strasbourg. Vous êtes spécialisé dans l’ingénierie génétique relative aux moustiques porteurs de maladies graves pour l’homme, comme le paludisme.
Nous vous invitons à vous exprimer à un moment charnière de notre matinée de travail, entre les applications médicales de CRISPR-Cas9, que nous venons de traiter, et les applications agronomiques, que nous allons aborder.
Je rappelle par ailleurs que l’OPECST organise cette après-midi, au Sénat, une deuxième audition publique consacrée aux « maladies à transmission vectorielle », autour notamment du virus zika.
M. Eric Marois, chargé de recherche à l’université de Strasbourg et à l’Inserm. Je ne vais pas, au cours de mon intervention, entrer véritablement dans le vif du sujet de l’agriculture et de l’obtention variétale. Mon propos se situe à l’interface entre la santé humaine, la santé publique, précédemment abordées, et le domaine agricole.
Je vais en effet essayer de vous donner un éclairage sur l’avancement de la recherche en matière d’insectes et plus particulièrement de moustiques vecteurs de maladies. Nous travaillons essentiellement sur l’anophèle, vecteur du paludisme.
Cette recherche, qui implique CRISPR-Cas9, est stimulée par les limites des méthodes actuelles de lutte contre les insectes.
Le monde des insectes est extrêmement vaste : il en existe six à dix millions d’espèces, dont une infime minorité pose problème.
Jusqu’à présent, nos méthodes de lutte étaient très brutales. Les insecticides, par exemple, sont non spécifiques et éliminent donc la totalité des insectes présents sur le périmètre traité. On s’est beaucoup intéressé, ces derniers temps, à leurs effets collatéraux sur les pollinisateurs comme les abeilles et d’autres insectes auxiliaires en agriculture. Ces substances ont ainsi contribué à un appauvrissement global de la biodiversité. Elles sont également sources de dangers pour la santé humaine : de plus en plus d’études mettent en évidence des problèmes d’infertilité masculine dus à une exposition aux insecticides ou aux pesticides en général. Même les insecticides les plus banals, que l’on utilise dans nos habitations, comme les pyréthrinoïdes, s’avèrent avoir des effets neurologiques sur le développement du cerveau des enfants.
Le troisième problème posé par les insecticides vient du fait qu’ils exercent, par nature, une pression de sélection sur les insectes. Les moustiques notamment y deviennent de plus en plus résistants, ce qui compromet la lutte contre le paludisme et l’invasion du moustique tigre.
D’autres méthodes de lutte, comme l’assèchement ou le drainage des zones humides, portent également atteinte à l’environnement.
Une autre difficulté réside dans le fait que des parasites comme le plasmodium, agent causatif du paludisme, développent des résistances à tous les traitements connus.
S’ajoute à cela le fait que certains virus n’ont toujours pas de vaccin, malgré des années de recherche, et que des maladies émergentes telles que zika prennent la médecine au dépourvu.
Nous sommes donc confrontés aux limites des méthodes actuelles de lutte contre les insectes. C’est là que CRISPR-Cas9 apporte une potentialité nouvelle.
En termes de biologie fondamentale, cette technique permet de pratiquer de la mutagénèse dirigée pour examiner la fonction de nos gènes d’intérêt et offre la possibilité d’insérer dans le génome, à l’endroit souhaité, des séquences d’intérêt.
Mais je vais m’intéresser plus particulièrement aujourd’hui au forçage génétique (ma traduction du terme anglais « gene drive »), évoqué dans deux articles dont la publication, fin 2015, a fait grand bruit. Ce forçage génétique n’est rien d’autre qu’une sorte de système contraceptif pour les insectes. Les insectes, dont les moustiques, sont des organismes diploïdes : comme nous, ils portent deux copies de chaque chromosome. Imaginez une paire de chromosomes du moustique, avec un gène nécessaire à la fertilité des femelles, qui leur permet par exemple de pondre leurs œufs. Ce chromosome naturel peut être modifié génétiquement, en introduisant le gène codant Cas9 et ses ARN guides, choisis pour couper le chromosome au niveau précisément du gène de fertilité femelle sur l’autre chromosome, sauvage. Le chromosome cassé va vouloir se réparer, faute de quoi la cellule mourrait. Or dans l’immense majorité des cas, la réparation se fait chez les insectes par recombinaison homologue avec le chromosome intact qui, dans ce cas particulier, est transgénique. Cette réparation de l’ADN a donc pour effet de produire une photocopie du chromosome transgénique dans le chromosome sauvage, pour obtenir ainsi deux copies du chromosome transgénique. Cet organisme, s’il s’agit d’une femelle, sera stérile.
L’un des aspects remarquables de cette technique est qu’au lieu des 50 % d’héritabilité d’un gène normal, on obtient ici une héritabilité du chromosome transgénique de 80 à 99 %. Ce système va donc être potentiellement capable d’envahir une population d’insectes avec la construction artificielle.
Il existe des variantes. Il n’est ainsi pas obligatoire de viser une éradication de l’espèce en introduisant la construction dans un gène de fertilité : on peut par exemple inactiver un gène nécessaire aux parasites, par exemple au plasmodium, ou répandre une construction artificielle porteuse d’un gène de résistance à la maladie. Il s’agit alors de stratégies de remplacement de populations plutôt que d’éradication.
Ce concept, mis en place pour l’instant chez les moustiques, serait potentiellement généralisable à d’autres vecteurs de maladies et ravageurs des cultures.
Quels sont les problèmes potentiels et les avantages de ce genre de stratégie ?
Il se pourrait tout d’abord que le système fonctionne moins bien que prévu. En effet, la nature est diverse et il est possible que nos transgènes se trouvent, sur le terrain, confrontés à des gènes naturels spontanément résistants.
Il se pourrait, à l’inverse, que cela fonctionne trop bien et que l’éradication d’une espèce impacte l’écosystème. C’est en effet la première fois que l’on se sent en mesure d’éradiquer intentionnellement une espèce : ceci suppose donc une responsabilité et une réflexion énorme en amont. Il convient, à cet égard, d’effectuer une distinction importante entre les espèces autochtones, comme l’anophèle en Afrique, qui est intégré à son écosystème et soutient probablement le développement de nombreux prédateurs, et des espèces invasives, comme le moustique tigre dans le sud de la France, qui n’appartient pas à l’écosystème et n’a aucune légitimité à s’y trouver. Dans ce dernier cas, on ne devrait avoir aucun scrupule à l’éliminer.
Un autre aspect non négligeable est celui de l’acceptabilité par le public, qui a généralement une mauvaise image des OGM. Il faut que la réflexion s’effectue par rapport aux méthodes existantes : les insecticides sont par exemple entrés dans les mœurs au point que les gens acceptent de les utiliser chez eux, alors qu’ils seraient probablement réticents à l’idée que des moustiques transgéniques entrent dans leur chambre.
Les avantages de cette technique résident notamment dans le fait qu’elle permet de disposer d’un « système insecticide » extrêmement spécifique et sans dommages collatéraux directs pour la santé et l’environnement, mis à part les impacts potentiels sur l’écosystème que je viens de mentionner.
Par ailleurs, son coût est réduit et son efficacité potentielle sans précédent. Les insectes mâles vont en effet, contrairement aux insecticides que l’on applique localement, débusquer les femelles où qu’elles se cachent. La construction disposerait ainsi d’un potentiel infectieux qui se répandrait dans la population naturelle. L’effet se maintiendrait en outre dans la durée, potentiellement sur plusieurs années, à partir d’une petite intervention initiale.
Quels sont les prérequis pour une application de ce genre de technique ?
Il faut tout d’abord que les systèmes biologiques proposés par les laboratoires soient extrêmement aboutis. Il n’est en effet pas envisageable de se permettre de proposer un système bancal ou non optimal. Il est en outre important de proposer si possible une solution avec antidote, pour pouvoir éventuellement défaire ce qui a été fait. Ceci est actuellement en développement.
Il faut par ailleurs un cadre législatif, des procédures d’évaluation des bénéfices et des risques et enfin une adhésion de la part des populations, ce qui suppose que les chercheurs fassent preuve de transparence et d’objectivité. Une mutation obtenue par l’intermédiaire de CRISPR-Cas9 est, selon moi, une modification génétique, même en l’absence de transgène. Il faut être clair dans l’information donnée à la société. Il convient enfin de se poser la question de la nature du mode opératoire : va-t-on confier cela à une compagnie privée ou à des opérateurs publics ? Le regard posé par le public sur la mise en œuvre du procédé sera certainement très différent selon que l’on choisira l’une ou l’autre option.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. La parole est maintenant à Monsieur Michel Griffon, économiste et agronome, expert du développement économique et social, du développement durable, des politiques agricoles et de recherche dans une vingtaine de pays de différents continents.
Vous avez, Monsieur Griffon, particulièrement travaillé sur la prospective agricole mondiale et sur les alternatives à l’agriculture conventionnelle, afin de faire face aux besoins alimentaires et de réduire les dommages environnementaux. Vous avez été directeur scientifique du Centre de coopération internationale en recherche agronomique pour le développement (CIRAD) et président du conseil scientifique du Fonds français pour l’environnement mondial.
Vous avez également été directeur général adjoint de l’Agence nationale de la recherche et président de l’association internationale pour une agriculture écologiquement intensive.
En quoi la modification ciblée du génome peut-elle renouveler l’acceptabilité sociale de la manipulation du génome des plantes ? Cette modification est-elle de même nature que les modifications telles qu’elles peuvent se présenter dans la nature ? En quoi peut-elle favoriser une agriculture durable et fondée sur l’écologie et l’agro-écologie ? Comment ne pas générer de résistances génétiques et des pertes de biodiversité ?
M. Michel Griffon, chercheur agronome, économiste. Comme vous le savez, la production végétale mondiale doit augmenter pour faire face à des besoins impératifs, alimentaires, mais aussi énergétiques et en biomatériaux.
Il existe pour ce faire deux grandes voies, limitées : d’une part l’augmentation des rendements, d’autre part l’augmentation des surfaces. La première se fait selon deux axes : la progression du potentiel de rendement des plantes cultivées par la génétique et l’amélioration des conditions de culture et d’environnement des plantes cultivées par l’agronomie, l’écologie et aujourd’hui l’agroécologie. On sait que la progression des rendements doit beaucoup à la défense des cultures qui a, au cours des cinq dernières décennies, donné lieu à un recours massif à des produits issus de la synthèse chimique, lesquels se heurtent aujourd’hui à l’opposition des sociétés contemporaines, surtout en Europe. Ainsi, les deux voies citées, à savoir l’amélioration rapide des qualités génétiques des plantes et la piste chimique pour la protection des cultures, sont controversées.
L’agro-écologie, et particulièrement l’écologie intensive, que je défends, sont dans ce domaine des voies tout à fait intéressantes et prometteuses, mais ne garantissent pas encore totalement l’équivalence de la production.
Il est donc assez prudent de poursuivre des recherches dans différentes directions. Les travaux concernant les nouvelles biotechnologies, qui permettent une modification ciblée du génome, font bien évidemment partie des perspectives scientifiques et techniques nouvelles qu’il convient de soutenir et d’expérimenter et pourraient permettre de faire évoluer l’acceptabilité, par les sociétés, de ces techniques.
Le ciblage des changements génétiques dans une plante permet en effet de réaliser l’introduction dans cette plante d’une autre version du gène à remplacer, issue de la même espèce ou éventuellement, dans certains cas, d’une espèce proche, ceci avec la même localisation. Ce faisant, cette technique réalise d’une certaine façon ce qui aurait pu se produire naturellement dans le cadre du vivant. Il devient dès lors possible d’introduire une autre version plus intéressante d’un même gène issu de la même espèce.
La gamme des possibilités offertes apparaît relativement importante. On peut par exemple envisager d’introduire dans une plante une version d’un gène d’une espèce produisant des substances qui éloignent les ravageurs ou attirent les insectes auxiliaires ennemis des ravageurs. Autrement dit, dès lors que des fonctionnalités naturelles qui permettent à des plantes de se défendre contre les agressions sont inscrites dans le génome d’une variété d’une espèce, par exemple dans une variété sauvage, alors on peut essayer de les utiliser pour en doter une variété cultivée, au sein de la même espèce. Il peut s’agir par exemple de transférer des défenses immunitaires d’une variété à une autre, au sein d’une même espèce. C’est le cas par exemple pour des variétés de pommier qui présentent des gènes de résistance à la tavelure, que l’on pourrait transférer dans une autre variété de pommier, de façon rapide. Il en va de même avec des variétés de pomme de terre et des gènes de résistance au mildiou.
Au total, les fonctionnalités naturelles peuvent ainsi être potentiellement utilisées de manière plus large. Cette utilisation du ciblage apparaît donc comme une modification se situant dans le champ de l’évolution naturelle. Il me semble important d’insister sur ce point.
Cela peut être très utile pour des applications en matière de protection des plantes contre différents types de stress liés aux attaques de ravageurs ou à des conditions d’environnement (on pense bien évidemment ici aux changements climatiques), en cherchant des gènes utiles au sein des mêmes espèces.
Les collections de variétés anciennes et sauvages deviennent ainsi des réserves stratégiques de gènes présentant des fonctionnalités potentiellement utiles pour les plantes cultivées.
Cela ne lève toutefois pas toutes les oppositions que la société peut manifester à l’égard de la manipulation du génome, notamment par rapport au risque de monopole des firmes, au verrouillage technologique par certains brevets ou à la création de situations de dépendance des agriculteurs vis-à-vis de ces firmes.
Pour autant, cela n’obère pas la nécessité, pour la recherche publique, d’y consacrer des moyens importants, dans la mesure où cela ne lui est pas interdit.
Il convient par ailleurs de rester prudent dans la diffusion des variétés qui seraient issues de ces biotechnologies, car une extension géographique de type monopolistique de ces variétés, efficaces par exemple contre un ravageur, produirait tôt ou tard une résistance de ce même ravageur, de la même manière qu’une molécule insecticide ou fongicide couvrant des espaces immenses peut provoquer des résistances chez les insectes et champignons concernés. Il s’agit d’un point très important, qui nous rappelle que toute solution nouvelle de contrôle d’une espèce est nécessairement limitée dans le temps, puisqu’il existe en permanence au sein du vivant une sorte de « course aux armements » entre l’expansion des ravageurs et la lutte contre ces mêmes ravageurs.
Il est donc à mon sens indispensable d’inscrire les usages qui seraient faits de cette technologie dans le cadre d’une gestion très attentive de la diversité des techniques de protection des plantes, dans l’espace physique et dans le temps, de manière à éviter de créer les conditions de mutation généralisée.
Par prudence, pour la biodiversité, cette technologie doit se situer dans un cadre de raisonnement agro-écologique.
Au total, cette nouvelle biotechnologie végétale offre donc des opportunités très intéressantes pour consolider une agriculture ancrée dans une vision écologique de la production végétale.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. La parole est à Monsieur Yves Bertheau, directeur de recherche à l’INRA et au Muséum national d’histoire naturelle.
Vous avez, Monsieur Bertheau, été pendant vingt ans enseignant-chercheur en pathologie végétale à AgroParisTech. Depuis 1999, vos recherches ont plus particulièrement porté sur la traçabilité des OGM et la coexistence des filières OGM et non-OGM.
Nommé en 2009 au comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies, où vous vous occupiez également de la surveillance générale, vous en avez démissionné en février dernier.
Vous avez participé le 2 mars à la conférence intitulée Nouvelles techniques de sélection : OGM cachés ?, organisée par Monsieur José Bové au Parlement européen à Bruxelles.
Quelles sont les raisons de vos désaccords sur ces nouvelles biotechnologies ?
M. Yves Bertheau, directeur de recherche à l’Institut national de la recherche agronomique (INRA) et au Muséum national d’histoire naturelle (MNHN). Je souhaiterais revenir sur l’enthousiasme suscité par ces techniques, en me limitant au cas de CRISPR. Il me semble important de rappeler que les techniques de type CRISPR connaissent différentes variantes, qui permettent d’affecter la régulation, de muter plus ou moins ponctuellement des régions de divers génomes et d’insérer ou de supprimer de grandes séquences. Il est donc très réducteur d’utiliser simplement le terme de « technologie CRISPR-Cas9 » ou « CPF1 ».
En termes de potentiel dans le domaine de la recherche fondamentale, il est clair que les méthodes CRISPR constituent une avancée technique importante quant aux possibilités qu’elles offrent d’étude du vivant.
En termes d’applications, commerciales en particulier, elles s’ajoutent à une panoplie déjà conséquente, mais pas toujours très bien maîtrisée, de techniques de modification du vivant.
Les applications iront-elles dans le sens d’une « agriculture durable et compétitive » ?
Seule la société civile pourra le décider. Elle considère par exemple, dans certaines régions du monde, qu’une agriculture conventionnelle qui diminue la biodiversité n’est pas un problème. Il n’appartient ainsi pas au scientifique de décider de ce qui est réellement durable ; il ne peut que donner les informations à la société, à laquelle il reviendra de considérer si le fait de faire disparaître des moustiques et la biodiversité dans des agroécosystèmes, ou de conserver des insecticides permettant de lutter contre un moucheron de la cerise, est important ou pas.
Au niveau de la compétitivité, il est probable, ainsi que le démontrent actuellement les crises agricoles successives, que nous nous retrouvions dans la situation de la reine rouge : nous allons courir pour essayer, au mieux, de rester sur place. N’oubliez pas qu’il s’écoule environ vingt ans entre une recherche et d’éventuelles applications.
La sécheresse est par exemple un phénomène extrêmement complexe, difficile à prendre en compte, en particulier dans le cadre de programmes comme les biotechnologies. On considère souvent des variations très faibles et des visions très partielles.
Il serait intéressant d’adopter une approche plus globale, comme celle privilégiée par le CIMIT, institut international qui a permis de développer des variétés résistantes plus facilement que des sociétés de biotechnologies.
Je n’oublie pas que, dans votre étude de faisabilité, figure un point important relatif au fait que l’agriculture doit montrer que ces nouvelles biotechnologies sont utilisables, intéressantes et, de façon sous-jacente, que l’encadrement ne doit pas en être trop fort, ce qui ouvrira ensuite la possibilité de transformer des animaux et d’autres organismes.
Ma position, en tant que scientifique, est qu’il m’appartient avant tout de fournir à la société des éléments clairs et intelligibles, non biaisés. Je me permets d’insister particulièrement sur ce dernier terme, car il m’apparaît que la société doit pouvoir débattre et décider de l’avenir auquel elle aspire.
Actuellement, les techniques d’édition du génome sont présentées comme un plat intéressant d’un restaurant étoilé ; ceci ne doit toutefois pas nous faire oublier la cuisine d’où sort ce mets si appétissant. Nous ne disposons d’aucun recul sur ces modifications. Il a ainsi été largement question ce matin des effets off target. De nombreux ratés se sont produits. On entend dire évidemment que ces techniques vont être améliorées. Encore faudrait-il pouvoir le vérifier. Or l’une des principales difficultés de la science actuelle réside précisément dans la reproductibilité de ces améliorations proclamées.
Rappelons que, dans le cadre des travaux chinois déjà évoqués, les effets hors cible ont constitué le problème principal, quant à leur quantité, la difficulté à les détecter et l’incapacité à les prédire de manière fiable.
On omet par ailleurs régulièrement d’indiquer que la mise en œuvre de ces techniques nécessite l’emploi de vecteurs quelque peu intrusifs et agressifs. Cette « logistique » de délivrance des outils à l’intérieur des cellules conduit en effet à percer de gros trous dans les membranes cytoplasmiques et nucléaires, ce qui entraîne des dommages collatéraux assez importants. Il se produit ainsi des stress cellulaires qui induisent des mutations et épimutations aux effets généralement inconnus. Ceci est amplifié par le fait que, les systèmes CRISPR actuels étant peu efficaces, l’on a besoin d’utiliser des systèmes de sélection des cellules transformées, qui induisent eux-mêmes des mutations et des épimutations.
À côté des effets off target éventuellement générés par l’édition du génome, existent d’autres techniques associées, nécessaires, mais induisant elles-mêmes des problèmes.
Revenons enfin à la question de la traçabilité. J’ai travaillé pendant près de quinze ans sur cet aspect et ai pris ce faisant quelques petits défauts de la répression des fraudes, consistant à vouloir protéger le consommateur en l’informant.
La traçabilité documentaire ne consiste pas simplement à avoir une cible que l’on utilise en PCR ou en LCR, afin de détecter soit un ensemble de séquences, soit une mutation ponctuelle. Ceci recouvre aussi un ensemble de techniques qui permettent d’avancer et, par des effets collatéraux, par exemple par des systèmes d’aide à la décision, d’avoir, comme dans le cas des OGM inconnus, des outils de traçabilité. Je tiens à rappeler que, concernant la traçabilité des OGM, notamment des OGM inconnus, un groupe composé d’une dizaine de spécialistes expérimentés en la matière a travaillé pendant plus de deux ans avant de parvenir à préconiser des méthodes d’approche. Deux ou trois réunions ne suffiront donc vraisemblablement pas pour régler le problème dans le domaine des nouvelles biotechnologies.
Je ne reviendrai pas sur les conséquences sociétales et environnementales. Vous avez certainement déjà entendu parler des « biohackers ». Il se peut en effet que, par inadvertance ou pour des raisons mal intentionnées, des personnes relâchent dans la nature des organismes, comme des pollinisateurs ou autres organismes délivrant des services écosystémiques importants, susceptibles de nous causer quelques problèmes. J’avais fait partie du groupe d’experts qui, suite aux événements de septembre 2001, avait été réuni par la Commission européenne pour réfléchir aux aspects de bioterrorisme et aux scénarios éventuels. Je puis vous dire que cela est assez impressionnant.
Je conclurai en soulignant qu’il convient selon moi de prendre son temps. Cette technique relève pour l’instant, de mon point de vue, des OGM, et il ne faut surtout pas biaiser le débat en détournant des procédures ou en fournissant des informations non fiables.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. L’intervenant suivant est Monsieur Jean-Christophe Gouache. Vous êtes, Monsieur, ingénieur agronome et dirigez les affaires internationales du groupe Limagrain, après 35 années passées dans cette entreprise.
Vous êtes vice-président de l’International Seed Federation, membre des conseils d’administration de l’European Seed Association et de l’Union française des semenciers. Vous êtes également vice-président du comité économique, éthique et social du Haut Conseil des biotechnologies, dont il a été question à de nombreuses reprises ce matin.
Limagrain est un groupe coopératif agricole international, spécialiste des semences et des produits céréaliers. Il déploie ses activités depuis l’Auvergne, terre d’origine de sa maison-mère, et regroupe près de 2 000 agriculteurs- adhérents. Il est le quatrième semencier mondial, spécialisé notamment dans les semences de grandes cultures et potagères.
Limagrain doit payer des royalties à la société américaine Monsanto pour utiliser la technologie de résistance au Roundup, herbicide le plus vendu au monde, en attendant de développer pour les marchés mondiaux ses propres traits OGM (résistance aux herbicides par exemple). Limagrain finance ainsi, c’est un fait, la R&D de Monsanto.
Comment la coopérative fait-elle face à la domination de Monsanto sur le marché des organismes génétiquement modifiés ? De quel cadre juridique a-t-elle besoin par ailleurs ?
M. Jean-Christophe Gouache, directeur des affaires internationales de Limagrain. J’ouvrirai mon propos sur un élément déjà évoqué, dans son intervention, par Michel Griffon : parler d’« agriculture durable et compétitive », puisque c’est là le titre de cette table ronde, ne peut se faire qu’en partageant ensemble le constat selon lequel les défis sont immenses et les ressources limitées.
Pour parvenir à nourrir huit milliards d’humains à l’horizon 2030, il va falloir produire plus et mieux, en préservant les ressources. Nous ne pourrons pas, pour ce faire, nous passer de l’innovation et du progrès technique.
Limagrain est, comme vous venez de le souligner, un groupe international, créé et dirigé par des agriculteurs. Notre contribution, en tant que groupe, à une agriculture durable et compétitive, est double. Étant une coopérative agricole regroupant deux mille agriculteurs, nous nous impliquons localement pour le développement de pratiques agricoles innovantes et durables, dans la plaine de Limagne. En tant que sélectionneurs, nous créons par ailleurs, partout dans le monde, des semences pour faire progresser l’agriculture et répondre aux enjeux environnementaux et économiques. Nous créons ainsi en moyenne quelque quatre cents nouvelles variétés chaque année et dépensons annuellement près de 14 % de notre chiffre d’affaire dans la recherche, ratio proche de celui de la pharmacie, dont il a été question lors de la table ronde précédente.
Notre conviction est qu’une agriculture durable et compétitive est possible et que seule l’innovation dans le domaine de l’amélioration des plantes permettra son développement. Nous considérons que, dans ce contexte, les biotechnologies en général, et les technologies d’édition du génome telles que CRISPR-Cas9 en particulier, ont un rôle fondamental à jouer.
Je vais développer, sans entrer dans les détails techniques, un exemple d’application de technologies d’édition de génome, dont CRISPR-Cas9 et les TALEN, dont Monsieur Choulika nous a parlé. Ce résultat a été publié dans la revue Nature biotechnology, en juillet 2014. Il s’agissait de développer une variété de blé tendre résistant à un champignon, l’oïdium. L’oïdium est une maladie du blé qui peut détruire la plante et se traduire par des pertes de rendement de 20 % à 30 % dans certaines parties du monde. Pour bien comprendre le travail effectué par les chercheurs, il est important de savoir que la résistance à l’oïdium était connue dans l’orge. Compte tenu de la similitude des génomes, bien conservée au sein du monde végétal, obtenir cette résistance dans le blé était conceptuellement possible, mais très difficile à réaliser compte tenu de la complexité et de la très grande taille du génome du blé. Pour réussir, il fallait pouvoir activer la bonne version du gène dans chacun des trois génomes du blé. À l’aide de technologies d’édition de génome (CRISPR-Cas9 et les TALEN), l’équipe chinoise à l’origine de ces travaux est parvenue à obtenir les six bonnes versions du gène dans des plants de blé tendre, qui se sont avérés résistants à la maladie créée par l’oïdium.
Je vous propose, à partir de cet exemple, de nous poser trois questions. La première est de savoir quelle était la probabilité de réussir sans l’utilisation de ces technologies d’édition du génome. La réponse est : aucune. Compte tenu de la complexité du génome du blé, la probabilité d’occurrence naturelle d’obtenir les trois bonnes versions du gène dans la même plante était de 10-21, ce qui signifie qu’il aurait fallu observer tous les plants de blé cultivés sur la planète pendant quatre millions d’années pour avoir une chance de trouver une seule plante présentant spontanément les trois bonnes versions du gène.
La deuxième question est la suivante : aurait-on pu utiliser d’autres techniques ? On aurait probablement pu parvenir à ce résultat avec les techniques de mutagénèse aléatoire que nous connaissons dans le domaine des plantes depuis environ cinquante ans. On estime toutefois qu’il aurait alors fallu une quinzaine d’années de travail pour réaliser cela.
Troisième question : quelle est la contribution d’une variété intégrant ce type de résistance à une maladie à une agriculture durable et compétitive ? Grâce à l’optimisation de son génome, ce blé résiste seul à la maladie de l’oïdium, sans avoir à recourir à l’utilisation de fongicides, ce qui contribue donc à préserver l’environnement. Ce blé permet en outre d’éviter de perdre de 20 % à 30 % des récoltes dans les cas d’attaque sévère : c’est alors la compétitivité de l’agriculture qui est préservée.
Cet exemple d’utilisation d’une technologie telle que CRISPR-Cas9 illustre bien le fait que la sélection végétale constitue sans contexte l’un des meilleurs leviers pour une agriculture performante et respectueuse de l’environnement. La sélection a besoin des outils les plus performants pour remplir sa mission. Je rappelle qu’il s’agit là de l’une des conclusions du rapport Agriculture innovation 2025, publié à l’automne dernier.
Enfin, vous l’avez évoqué, nous savons tous que la question de l’encadrement réglementaire des nouvelles biotechnologies est posée. La profession agricole a d’ailleurs proposé au HCB une méthode de classement de ces technologies vis-à-vis de la réglementation actuelle. Concernant
CRISPR-Cas9 et les technologies d’édition du génome en général, nous considérons qu’elles doivent rester hors du champ d’application de la directive européenne 2001/18, ce qui leur permettra d’être accessibles au plus grand nombre, mais surtout au service des problématiques les plus diverses.
Si nous voulons pouvoir améliorer rapidement non seulement le maïs, mais aussi des espèces comme le pois protéagineux, le sainfoin, le seigle et bien d’autres encore, si nous voulons pouvoir travailler plus rapidement sur des critères comme la résistance à la sécheresse, aux maladies, l’apport de qualités nutritionnelles, si nous voulons enfin que toutes les entreprises, et en particulier le tissu diversifié des entreprises françaises et européennes de sélection, puissent utiliser CRISPR-Cas9 et les technologies du même type, alors nous pensons qu’il est important qu’elles restent hors du champ d’application de la directive européenne 2001/18.
Je conclurai en indiquant que les nouvelles biotechnologies sont des outils au service d’une agriculture durable et compétitive, adaptée aux enjeux du
XXIe siècle. L’encadrement règlementaire de ces technologies innovantes, dont CRISPR-Cas9, doit permettre leur utilisation la plus large possible.
Mme Anne-Yvonne Le Dain. Le dernier intervenant de cette table ronde est Monsieur Pierre-Benoît Joly, économiste, sociologue et directeur de recherche à l’INRA.
Vous êtes spécialiste en étude des sciences et des techniques et avez dirigé l’IFRIS (Institut francilien recherche innovation société) et le LabEx SITES entre 2011 et 2014.
Vous enseignez à l’École des hautes études en sciences sociales (EHESS) et à l’université Paris-Est Marne-la-Vallée, où vous dirigez le laboratoire interdisciplinaire « sciences innovations sociétés ».
Je ne vous poserai qu’une seule question : quel est le point de vue d’un expert en sciences humaines et sociales sur le débat d’aujourd’hui ?
M. Pierre-Benoît Joly, économiste et sociologue, directeur de recherche INRA, LISIS et IFRIS. Je me réjouis de participer à ce débat et tiens à souligner l’importance de ce type de confrontation et, plus généralement, du travail de l’OPECST.
La question est simple et directe ; la réponse sera un peu plus longue. Au risque de poursuivre la personnalisation des débats, je voudrais citer l’interview, diffusée sur une chaîne radiophonique publique, d’Emmanuelle Charpentier, qui répondit au journaliste soulignant qu’elle était « une femme puissante » que c’était la technique qui était puissante.
Je crois que cette question de puissance de la technologie est au cœur des débats. À la fois source d’espoirs et de craintes, elle pose deux questions, complémentaires et récurrentes.
La première est celle de la maîtrise de la technique : dispose-t-on des connaissances sur les effets, directs et indirects, intentionnels et non intentionnels, de cette nouvelle technique ? Cela rejoint les questions d’incertitudes et d’ignorance associées à l’usage d’une nouvelle technique.
La deuxième est celle de la maîtrise de cette puissance et de ses effets sur notre destin collectif. Cela soulève des questions beaucoup plus générales, de nature ontologique, épistémologique, mais aussi en termes de pouvoir. Le sujet des brevets a été évoqué ; je n’y reviendrai pas, mais il me semble que cette question, complexe, doit faire l’objet de toute l’attention. Monsieur Horvath a fort bien résumé les recherches ayant conduit à l’émergence de ces techniques de gene editing : il apparaît qu’elles sont le fait de nombreux acteurs et institutions diverses. On imagine asse aisément les maquis de brevets que cela a pu générer. La situation est donc d’une grande complexité.
Je souhaiterais réagir tout d’abord sur le point de la « révolution CRISPR ». Le terme « révolution » est intéressant en soi. Cela a été discuté. Les technologies CRISPR s’inscrivent en effet dans une continuité par rapport à de nombreux outils de mutagénèse dirigée. Pour quelles raisons parle-t-on aujourd’hui autant de CRISPR ? Pourquoi sommes-nous réunis ce matin pour en discuter ? Les propos de Monsieur Choulika sur l’effet de battage médiatique et de buzz au sein même des communautés académiques sont très intéressants. Les effets bien connus de cumulativité et d’amplification par le capitalisme académique, la société du spectacle et une économie des promesses technologiques conduisent à l’émergence de bulles spéculatives. La question de savoir pourquoi l’on discute de ces questions aujourd’hui mérite selon moi que l’on s’y arrête.
La question de la qualification juridique des produits issus de ces techniques constitue également un élément de réflexion important. S’agit-il ou non d’OGM ? Peut-on considérer qu’il s’agit d’OGM n’entrant pas dans le champ d’application des directives sur les OGM, dont la directive 2001/18 sur la dissémination volontaire des OGM, à laquelle il a été fait allusion dans l’exposé précédent ? Cette possibilité, évoquée par Monsieur Gouache, existe en effet : on peut considérer qu’un objet est un OGM sans pour autant lui appliquer les règlements relatifs aux OGM. Ceci est le cas par exemple avec la mutagénèse ou la fusion de protoplastes.
Je ferai simplement référence ici au rapport du CEES du HCB, qui me semble fort bien poser les termes du débat, avec deux positions qui s’affrontent : l’une favorable à une réglementation de ces techniques et de leurs produits comme des OGM, avec un accent mis sur la nouveauté de la technique et les incertitudes qui s’y rattachent, l’autre défavorable à cette approche, s’appuyant sur la précision de la technique et la continuité. Ce travail me semble constituer une excellente base de discussion.
Il ne serait pas inutile (mais le temps nous manque pour cela) de revenir à quelques fondamentaux. Sur le fond, la question conduirait selon moi à réexaminer les accords qui se sont tissés dans nos sociétés sur la façon dont on gouverne les OGM. Sans doute vous souvenez-vous que, dans les années 1980-1990, les débats étaient vifs s’agissant de savoir s’il fallait règlementer les procédés, donc les caractéristiques liées à ces procédés, ou les produits issus de ces procédés. Fallait-il par exemple règlementer une caractéristique de résistance aux herbicides quelle que soit la technique d’obtention ou une nouvelle plante issue de la transgénèse ? L’Europe a fait le choix d’une réglementation selon les procédés. À l’époque, l’élément de nouveauté associé à la technique a joué un rôle déterminant dans ce choix.
Pour faire court, le problème aujourd’hui est que l’on a une réglementation spécifique des OGM, qui font l’objet de tout un ensemble de règles, y compris concernant l’étiquetage, la traçabilité et, par extension, les coexistences, alors que la technique n’est plus nouvelle du tout. Peut-être faudrait-il par conséquent se poser la question de savoir comment cet argument de nouveauté a été transformé au fil du temps.
Estimer à l’inverse que les nouvelles techniques peuvent être considérées comme tout à fait naturelles et s’inscrivant dans la continuité de l’amélioration des plantes, et procéder comme aux États-Unis où l’on mène des expérimentations grandeur nature avec ces techniques, pose également problème.
Nous sommes là, me semble-t-il, face à une alternative qui n’est guère satisfaisante, entre faire entrer à tout jamais ces techniques dans le cadre des règlementations OGM, avec le destin que l’on connaît, ou faire comme si, ipso facto, ces techniques ne posaient, du point de vue de la dissémination dans l’environnement, a priori aucun problème, car propres et sans effet involontaire. On se trouve dans ce dernier cas face à une contradiction dans le discours, qui insiste sur le caractère révolutionnaire de ces techniques, tout en soulignant que cela ne change rien. Ces propos font assurément le lit de la défiance et me semblent constituer l’un des éléments qui posent problème dans les sociétés contemporaines, quant à leur rapport à la technique.
M. Jean-Yves Le Déaut. Je souhaiterais, avant d’ouvrir le débat, répondre à Monsieur Bertheau sur un point : le rapport de faisabilité auquel vous avez fait allusion a été communiqué en interne à tous les intervenants. Ce document correspond au moment où, lorsqu’une saisine nous est adressée sur un sujet donné, nous nous réunissons, au niveau de l’Office parlementaire, pour juger de l’opportunité de continuer à travailler sur ce sujet. Cela n’a pas d’autre but. Une étude de faisabilité recense essentiellement les questions posées par la problématique, qu’il conviendra ensuite, si le travail se poursuit, de soumettre au débat, de manière publique et contradictoire, comme cela est le cas aujourd’hui. Ce rapport n’est donc pas le document final. Aucune position n’y est arrêtée ; ce n’est absolument pas son objectif. Il a uniquement pour objet de lancer la réflexion.
Je pense, d’autre part, que la question des effets sur l’environnement via, par exemple, la modification de gène de fertilité chez des moustiques est importante. Des travaux sont notamment menés en ce sens à l’université de San Diego, où nous allons nous rendre.
La réflexion sur les répercussions en matière d’agriculture est également essentielle. Nous disposons déjà de trente ans de recul sur les organismes génétiquement modifiés, qui relevaient d’une technique imprécise. Or il apparaît à l’issue de ces trois décennies qu’au-delà de nos convictions personnelles, de la stratégie a été mise en œuvre, de la part des industriels mondialisés comme des opposants, ce qui a conduit à une paralysie règlementaire. Des lois ont été élaborées à ce sujet. Je pense notamment à la loi de 2008 sur la coexistence des cultures. Ceci a abouti à ce que l’on ne cultive pas d’OGM, mais à ce que l’on accepte que des produits contenant des OGM soient importés.
Je ne souhaiterais pas que ces nouvelles technologies aient le même sort et que l’on embolise d’emblée le débat en mettant l’accent uniquement sur les dangers potentiels. Il ne faudrait pas que l’on aboutisse à un débat binaire entre opposants et partisans. J’aimerais que l’on réussisse à voir si, dans un certain nombre de cas, il existe un intérêt à utiliser ces techniques.
J’ai reçu récemment un courrier du président du groupe de la Gauche démocrate et républicaine à l’Assemblée nationale, dans laquelle il était indiqué, à propos des maladies cryptogamiques (mildiou et oïdium), qu’une expérimentation à grande échelle des résultats de l’INRA ne pouvait être mise en œuvre, car faisant l’objet d’un blocage. Ce courrier souligne que l’on s’appuie ce faisant sur une mauvaise interprétation du principe de précaution et demande que notre rapport traite de cette question.
Si des technologies sont disponibles, n’ont pas d’effets néfastes sur l’environnement et favorisent le développement d’une agriculture plus propre, sans pesticide, pourquoi les refuser ?
Deux opinions s’affrontent. Les uns pensent que la nature a raison et que seules les mutations naturelles sont acceptables, faisant ainsi écho à la phrase de François Jacob selon laquelle « l’évolution est la somme des réussites, parce que la trace des échecs a disparu ». Les autres considèrent au contraire que la science et la technologie peuvent tout régler. Sans doute convient-il de cheminer entre ces deux positions.
Je ne souhaiterais pas que ce débat nous conduise à une opposition aussi radicale sur ces technologies, différentes des précédentes car sans doute plus précises. Il nous faudrait, ensemble, parvenir à trouver une juste voie.
Mme Catherine Procaccia. J’ai été choquée de découvrir que figuraient déjà, dans la loi biodiversité, des amendements visant à interdire CRISPR, alors même que l’on commence une étude à ce sujet. Tenter d’interdire le recours à une technique par le biais d’un amendement, avant même que la réflexion ait eu lieu, prouve bien que le débat est faussé. Peut-être faudra-t-il interdire, mais après avoir réfléchi.
M. André Choulika. Vous évoquiez les trente ans d’interdit d’OGM en France. L’INRA était alors à la pointe de la recherche dans le domaine des biotechnologies. Ces trente ans d’interdit ont conduit à ce que toutes ces innovations échappent finalement à la France. On est, dans notre pays, capable d’interdire de telles technologies, qui n’ont jamais montré un quelconque impact sur l’homme, les animaux ou l’environnement, tandis que l’on est incapable d’interdire le diesel, dont on est certain qu’il a un impact négatif sur la santé et est à l’origine de milliers de morts chaque année. Le diesel n’est pas interdit, mais les OGM le sont : on marche sur la tête.
Concernant le domaine des plantes, je vous rappelle que DuPont Pioneer détient l’essentiel des brevets sur l’utilisation de CRISPR et a même licencié cette utilisation de la société Caribou, dirigée par Madame Doudna aux États-Unis. Il sera ainsi très difficile d’utiliser CRISPR sans passer des accords avec une société américaine extrêmement puissante, ceci étant dit à l’exception de la société Calixte, détenue par la société française Cellectis, qui a été la première à utiliser CRISPR dans ce domaine. Cellectis a fondé cette société aux États-Unis, dans le domaine de l’agriculture et des biotechnologies, en 2010. Nous avons soumis notre première pomme de terre issue de l’édition du gène de la vacuolar invertase à l’USDA, qui a examiné le dossier de 2013 à 2014. En août 2014, nous avons obtenu l’autorisation de mise en champ de cette pomme de terre. Nous avons ensuite obtenu une autorisation pour un soja ayant une modification d’un fatty acid desaturase 2.1A et le gène 2.1B. Ont ensuite été également approuvés un autre soja et un blé résistant au mildiou. Tous ces produits sont déjà en champ. Trente tonnes de soja ont ainsi été récoltées.
La décision a par ailleurs été prise en Argentine de ne pas soumettre ces organismes à la même régulation que celle, extrêmement lourde, appliquée aux OGM aux États-Unis, et pour laquelle il s’écoule sept ans entre le dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché et son éventuelle obtention. L’USDA aux États-Unis, l’Argentine, et d’autres pays encore qui commencent à se positionner à ce sujet, considèrent que ces organismes n’entrent pas dans le système de dérégulation classique des OGM.
Veut-on, en Europe, prendre une décision « pour » ou « contre » ? On attend depuis des mois que l’Europe se positionne, mais cela a encore été repoussé récemment de quelques mois. S’il ressort de cela une décision très restrictive, on va repartir à l’âge de pierre technologique, où tout ce que l’on importera, tout ce que l’on mangera, proviendra de pays non européens, sachant que CRISPR est une technologie complètement lockée par une société américaine. Il existe pourtant de nombreuses autres technologies et l’essentiel des produits issus de l’édition de génome ne sont pas des produits CRISPR. Or vous n’en verrez pas dans les prochaines années. Pioneer a indiqué que le premier produit sortirait peut-être d’ici 2020.
M. Guy Kastler, Confédération paysanne. L’un des moyens d’éviter un débat binaire est de n’inviter à s’exprimer qu’un seul des points de vue en présence. Je constate ainsi que vous avez convié à cette réunion l’industrie des semences, mais pas l’autre partie prenante à ce débat, dont je suis l’un des représentants. Je vous remercie donc de me donner la parole.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous avions invité Monsieur José Bové, qui nous a suggéré le nom de Monsieur Bertheau.
M. Guy Kastler. Monsieur Bertheau est un scientifique, qui n’intervient pas dans le débat au sein de la société civile.
M. Jean-Yves Le Déaut. Monsieur Bové représente la société civile.
M. Guy Kastler. Non, il est un élu.
Je souligne en outre qu’il n’a jamais été question d’interdire quoi que ce soit. Je ne pense pas que la loi biodiversité comporte le moindre amendement en ce sens. J’ai vu des amendements qui demandaient d’appliquer la réglementation OGM, mais aucun réclamant une interdiction. La réglementation européenne sur les OGM ne parle pas d’interdiction. Nous sommes sortis de la période du moratoire, qui était d’ailleurs un moratoire de facto et non législatif. Il est question, à l’heure actuelle, d’évaluation, de traçabilité, d’étiquetage, de suivi.
Ceci me conduit à la question que je souhaite adresser à Monsieur Pagès, qui nous a indiqué qu’il ne se prononcerait pas, en tant que président du comité scientifique du HCB, au nom duquel il s’exprime aujourd’hui, sur le cadre règlementaire à appliquer aux produits issus de ces nouvelles techniques de modification génétique. Or l’avis du HCB publié le 4 février sur son site se prononce sur ce cadre règlementaire, en partant du principe que les effets non intentionnels pouvaient, avec l’amélioration des techniques, être maîtrisés, et ne posaient donc aucun problème. Cet avis proposait donc de déréguler l’ensemble des produits issus de la majorité de ces nouvelles technologies. Un changement d’opinion du comité scientifique serait extrêmement important, puisque les ministres se sont appuyés sur l’avis du HCB et ont repris à leur compte la position qui y était exprimée, dans une réponse à une question parlementaire qui s’appuyait explicitement sur cet avis pour dire qu’il fallait déréguler ces produits, puis dans une lettre envoyée au HCB, dans laquelle ils demandaient à cette instance de formuler de nouvelles propositions pour les techniques identifiées comme sortant de la réglementation OGM.
Aujourd’hui, ce texte ne figure plus, sur le site du HCB, dans la rubrique « avis », mais dans la rubrique « documents ». Il a donc changé de statut.
Je pense qu’il est important que le HCB se prononce clairement et nous dise s’il estime que le ministre a eu raison de s’appuyer sur un avis scientifique, donc définitif, ou s’il a été trompé en prenant pour un avis ce qui était en fait un document. Il apparaît par ailleurs que cet « avis » n’avait pas pris en compte les opinions divergentes qui s’étaient exprimées au sein du comité scientifique.
M. Jean-Yves Le Déaut. Ces points sont effectivement importants. Cela soulève notamment la question de la crédibilité des experts que nous nommons. Mais vous semblez avoir oublié le comité de préfiguration du Haut Conseil des biotechnologies. Pour des raisons de politique extérieure, il était dit qu’en extrayant les OGM du Grenelle de l’environnement, on avait des chances que le Grenelle soit un succès. On a donc traité en préalable la question des OGM et demandé un avis scientifique à un comité de préfiguration du HCB. À quatorze contre seize, cet avis indiquait qu’il n’existait pas d’élément nouveau montrant un danger. Ceci concernait la levée du moratoire sur le Monsanto 810. Le président de la Commission a sans doute tenu un discours différent, puisque le président de la République de l’époque s’est prononcé en faveur d’un moratoire, en s’appuyant sur l’idée selon laquelle il existait des dangers avérés. Je n’ai, à l’époque, entendu personne s’élever contre le fait que l’on ait instrumenté un conseil scientifique.
M. Frédéric Jacquemart, ancien vice-président du CEES du Haut Conseil des biotechnologies. Je vous demande de publier les enregistrements des séances du comité de préfiguration, dont je faisais partie, et nous en reparlerons.
M. Jean-Yves Le Déaut. Quatorze personnes sur seize ont publié un communiqué pour indiquer que cela ne correspondait pas à ce qui avait été dit au sein du comité.
M. Frédéric Jacquemart. Qu’on le prouve. Tout cela a été enregistré.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous essayons simplement de mettre l’accent sur le fait qu’il ne faut pas instrumentaliser des comités.
M. Frédéric Jacquemart. Merci de ne pas le faire.
M. Jean-Christophe Pagès, professeur, président du comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies (HCB). La première question à laquelle je vais répondre concerne le statut du texte publié. Le Haut Conseil des biotechnologies a été interrogé par le gouvernement. Les réponses à ces interrogations ont donné lieu à la publication d’une note du HCB. Le fait qu’il s’agisse d’une note et non d’un avis a été clairement précisé lors de la publication du document.
Ce travail du HCB comportait deux parties. La première partie revenait sur la description des techniques, en prenant en compte le cadre règlementaire de la directive 2001/18, ce qui compliquait quelque peu la situation. C’est la raison pour laquelle nous avons notamment, au travers de tableaux, fait référence à des éléments de cette directive, pour identifier la possibilité de voir ou non un changement génétique, identifier ou non la technique à l’origine de cette modification, et voir s’il existait des risques spécifiques à la technique en comparaison avec des techniques exemptées par exemple au titre de l’annexe 1B. À l’issue de ce travail, nous avons associé à ces tableaux une série de commentaires visant à expliciter un grand nombre d’éléments de compréhension. Nous avons enfin produit une synthèse de l’analyse moléculaire. Il est par ailleurs clairement indiqué dans ce document que les éléments du statut juridique qui pourront être donnés aux produits de ces nouvelles techniques ou aux nouvelles techniques si toutefois l’on souhaite qualifier les procédés, doivent, d’une manière ou d’une autre, considérer les éléments moléculaires. Ce n’est donc pas le comité scientifique qui a préempté le débat.
Quant à savoir la raison pour laquelle les ministres ou les députés se sont exprimés d’une façon ou d’une autre, je pense qu’il conviendrait de leur adresser la question. Ils ont lu nos documents, ainsi que ceux élaborés par le comité économique, éthique et social ; peut-être en ont-ils tiré des éléments de réflexion. Je ne crois pas que des décisions aient été prises en ce sens et défendues devant la Commission européenne, puisque les débats n’ont pas encore eu lieu.
M. Jean-Christophe Gouache. De nombreux commentaires additionnels pourraient être faits. Je souhaiterais vous en soumettre trois.
Vous avez, Madame Le Dain, rappelé les risques liés à l’instrumentalisation de nos peurs. Ceci m’inspire une observation sur les effets hors cible et la « biologie de garage ». Il existe effectivement des effets hors cible, mais instrumentaliser la réflexion sur les plantes en utilisant la crainte que ces éléments off target peuvent générer dans les applications en santé humaine et vouloir transposer ces peurs au débat sur les plantes me paraît quelque peu déplacé. On a utilisé la mutagénèse dite « aléatoire » pendant plus de cinquante ans en amélioration des plantes. Il existait alors bien évidemment des effets hors cible, dans la mesure précisément où il n’y avait pas de cible. On a la chance, dans ce domaine, de pouvoir observer le comportement des plantes, pour voir ce qu’il advient.
M. André Choulika. Et les reséquencer intégralement. Dans l’approbation, on redemande en effet la séquence intégrale.
M. Jean-Christophe Gouache. Ce n’est pas tellement la question ici. Le sujet des effets hors cible dans les plantes, souvent évoqué, me semble déplacé. Je rappelle que, dans la base de données de la FAO, sont répertoriées plus de trois mille variétés issues de la mutagénèse aléatoire.
Ma deuxième remarque concerne l’intérêt de la diversité. Dans son introduction, Madame Le Dain a fait référence aux grosses sociétés mondiales, aux questions de monopole. Il me semble important que les technologies puissent être utilisées par des acteurs les plus variés possibles, au service des agricultures les plus diversifiées possibles. Vous avez, Monsieur Le Déaut, parlé de « stratégie » des uns et des autres. Il m’apparaît important de sortir de ce débat stratégique. Il se trouve qu’une interview de Monsieur Urs Niggli, directeur du FIBL (institut de recherche de l’agriculture biologique en Suisse), a été publiée très récemment. Dans ce texte, Monsieur Niggli explique les bénéfices que CRISPR-Cas9 pourrait apporter à l’agriculture biologique, en créant des variétés résistantes aux maladies contre lesquelles on ne peut pas lutter en agriculture biologique aujourd’hui, malgré les quantités de cuivre que l’on déverse dans les sols. Si l’on parvient à s’extraire de positionnements stratégiques, le potentiel de ces technologies pour la diversité des agricultures me paraît très important.
Pour finir sur cette question du positionnement stratégique, qui a malheureusement eu cours lors des vingt dernières années, nous savons aujourd’hui que l’application du champ de la directive 2001/18 en Europe signifie mettre une étiquette sur certains produits OGM et, de facto, interdire la commercialisation de ces produits en Europe. C’est une réalité. On peut la déplorer ou s’en réjouir, mais c’est ainsi. Cela illustre bien les positionnements stratégiques évoqués précédemment par Monsieur Le Déaut.
M. Patrick de Kochko, membre du Réseau Semences paysannes, vice-président du CEES du HCB. Je suis membre du Réseau Semences paysannes, que je représente au sein du CEES du HCB, dont je suis l’autre vice-président, c’est-à-dire celui qui n’a pas été invité à la table.
M. Jean-Yves Le Déaut. Je précise que tous ceux qui le souhaitent peuvent participer et s’exprimer. Nous avons fait le choix de ne convier à la table que cinq personnes, nombre au-delà duquel il n’est guère possible d’organiser un véritable débat. Nous avons également veillé à dédier une partie du temps de cette audition à des échanges avec la salle. Je refuse donc d’entendre dire qu’il n’est pas possible de s’exprimer. La parole vous a largement été donnée, à plusieurs reprises.
M. Jean-Christophe Gouache. Je m’excuse, mais je n’ai, à aucun moment, parlé en ma qualité de vice-président du HCB. Je me suis seulement exprimé au nom de mon entreprise, Limagrain, qui a été invitée à contribuer à ce débat en tant qu’acteur économique.
M. Patrick de Kochko. Vous avez pourtant été présenté comme vice-président du comité économique, éthique et social du HCB et Monsieur Pagès comme représentant du HCB, et non du comité scientifique.
Libre à vous d’inviter qui bon vous semble. Je remarque simplement que je ne suis pas sûr de pouvoir bénéficier du même temps de parole que les intervenants conviés à la table pour développer ce que seraient les positions de la société civile et des organisations paysannes, qui ont une autre vision du système alimentaire que les personnes présentes à la tribune. Je souhaite simplement exprimer mon inquiétude et mon regret.
Dans le cadre du HCB, dont je suis encore, à cette heure, vice-président, les débats sont très difficiles, voire impossibles. Concernant le comité scientifique, je ne suis pas d’accord avec la présentation effectuée par Monsieur Pagès de l’élaboration du document en question, présenté comme une note. Je pense que Monsieur Bertheau a largement démontré le détournement de procédure que j’ai pu observer, pour arriver à produire un texte sur lequel le gouvernement s’appuie aujourd’hui pour prendre une position qui est entérinée d’une part dans les réponses aux questions parlementaires, d’autre part dans la nouvelle saisine, attendue pendant trois ans, puisque Monsieur Pagès indique dans sa note qu’il a constitué voici trois ans un groupe de travail anticipant une saisine gouvernementale, qui est arrivée la semaine dernière.
M. Jean-Yves Le Déaut. Je vous saurais gré, Monsieur, de traiter les questions du HCB au HCB.
M. Patrick de Kochko. J’interviens précisément pour cela. Sans doute êtes-vous au courant que huit organisations ont suspendu leur participation aux travaux du CEES du HCB, constatant que le débat n’y était plus possible. Il est important que vous en preniez acte. En effet, il ne nous est pas possible de nous faire entendre au HCB, où l’on est pourtant censé pouvoir débattre, alors que l’on a été saisi quelques jours auparavant et avons eu trois semaines pour produire une note qui n’est pas une. Le problème vient du fait que, je le confirme, le gouvernement vient d’envoyer une saisine prenant acte des positions rangeant certaines techniques hors du champ d’application de la directive 2001/18, en ligne avec les positions de Messieurs Pagès et Gouache.
Certains de vos propos ont laissé entendre que règlementer revenait à interdire. Je suis producteur de semences paysannes, que je multiplie et reproduis, mais que je n’ai pas le droit de vendre, parce qu’une réglementation me l’interdit. Si vous pensez que règlementer, c’est interdire, alors je comprends votre problème.
Comment pensez-vous prendre en compte les positions de la société civile et des organisations paysannes, qui ont une autre vision de l’agriculture que celle qui a été exposée ce matin ?
Comment peut-on par ailleurs prétendre faire des évaluations de choix scientifiques et techniques quand les trois personnes chargées d’organiser et d’animer la séance de réflexion et d’échanges sont à ce point pétries d’a priori et relaient des informations fausses ? J’en veux pour preuve les propos introductifs de Madame Le Dain, indiquant que la mutagénèse et la fusion cellulaire n’étaient pas des OGM (ce qui est absolument faux) ou que l’utilisation d’agrobacterium était une nouveauté, alors qu’on l’utilisait déjà dans la transgénèse, notamment pour produire du Bt.
Je pense qu’il est important de vérifier les informations que l’on donne et de ne pas oublier de considérer l’ensemble des positions, sans a priori, en écoutant la société civile et les organisations paysannes, afin de pouvoir élaborer des choix scientifiques et techniques correspondant véritablement aux aspirations et à la volonté de la société.
M. Jean-Yves Le Déaut. Je ne peux pas vous laisser dire que les organisateurs de cette audition fondent leur approche de la question sur des a priori.
M. Patrick de Kochko. Je le maintiens pourtant.
M. Jean-Yves Le Déaut. Il est possible d’être en désaccord ; pour autant, vous ne pouvez nous soupçonner de fonctionner sur des a priori, puisque nous n’avons produit aucun texte et comptons précisément sur cette audition pour prendre connaissance des différents avis en présence. Les deux premiers moments de cette réunion ont parfaitement bien fonctionné. Attaquer l’organisation ne me semble pas le meilleur moyen de faire avancer le débat. Nous avions convié José Bové à cette audition. Quatorze intervenants se sont exprimés.
M. Patrick de Kochko. Des élus, des experts et des représentants de l’industrie.
M. Jean-Yves Le Déaut. Comme nous vous l’avons indiqué, une deuxième audition publique sera organisée à l’automne prochain, à laquelle seront conviées notamment des ONG. Notre objectif est d’une part de comprendre ce sujet complexe, d’autre part d’entendre les différents points de vue susceptibles de s’exprimer à ce propos et de nourrir ainsi notre réflexion. Nous ne souhaitons pas entrer dans une guerre de stratégie qui ne pourrait conduire qu’à paralyser le débat.
M. Yves Bertheau. Je suis content d’apprendre que mon nom vous a été suggéré par José Bové.
Je souhaiterais, en réponse aux propos de Monsieur Gouache, indiquer que je connais parfaitement les effets off target de mutagénèse aléatoires, puisque j’ai fait ma thèse à Dijon dans une station d’amélioration des plantes.
Je précise que les off target n’étaient pas présentés dans le premier document. Or c’est l’une des questions que l’on se pose. Par la suite, des phrases ont systématiquement, par la syntaxe et la sémantique utilisées, tenté de diminuer l’importance de ces off target. Je ne parle même pas des systèmes de vectorisation.
Je n’essaie absolument pas de jouer sur les peurs ; je veux simplement qu’une information fiable soit délivrée. Il appartiendra ensuite à la société de choisir.
Mme Catherine Regnault-Roger, membre de l’Académie d’agriculture, correspondante de l’Académie de pharmacie, membre du comité scientifique du HCB. Je souhaiterais tout d’abord m’élever en faux contre la tentative de torpillage du HCB à laquelle nous assistons depuis plus d’un mois et déplorer cette agressivité à l’égard de ses travaux. Je suis témoin du fait que nous essayons toujours de faire la part des choses et surtout d’avoir une discussion scientifique.
Madame Le Dain a présidé cette table ronde consacrée à « une agriculture durable et compétitive » et a brossé en introduction un tableau général de la question. Ces nouvelles technologies s’inscrivent dans un ensemble, qui est celui des améliorations technologiques : je pense en particulier à l’agriculture de précision ou à la connaissance du sol, parent pauvre de l’agriculture. Je souhaiterais donc suggérer à la représentation nationale d’élargir le débat, pour s’intéresser à tous ces aspects.
Je vous signale que l’Académie des technologies et l’Académie d’agriculture mènent actuellement une réflexion dans ce domaine.
M. Jean-Christophe Pagès. Je souhaiterais rappeler à Monsieur Bertheau qu’il avait eu les fiches dans lesquelles était développée la question du off target. C’est faire insulte à ce comité que de prétendre qu’il a ignoré cet aspect. Nous avons précisé la question des « hors cible » afin d’expliciter la décision consistant à proposer que toutes les modifications ciblées soient considérées possiblement, moléculairement, comme des OGM, comme l’est la mutagénèse. Jamais il n’a été question d’occulter cette question des off target.
Tu as par ailleurs, Yves, discuté avec nous le 16 décembre et nous avions bien entendu l’ensemble des questions que tu avais posées.
Mme Catherine Procaccia, sénateur, vice-présidente de l’OPECST. Je voudrais simplement vous remercier, intervenants et participants dans la salle, d’avoir contribué à ce débat et soulevé autant de questionnements. C’est en effet ainsi que nous souhaitons travailler à l’OPECST, en associant à nos réflexions le maximum de monde.
Nous sommes aujourd’hui au tout début de l’étude que nous entendons mener. Cette audition publique en est la première étape et nous allons, pendant plusieurs mois encore, travailler sur le sujet. Nous aurons sans doute l’occasion, dans ce cadre, de revoir les uns et les autres, sur ces thèmes très variés, puisqu’il existe des différences notoires dans ce domaine entre le végétal et l’humain.
Je signale enfin que l’OPECST organise cette après-midi au Sénat une audition sur la question des maladies à transmission vectorielle, thématique évoquée ce matin par Monsieur Marois.
Comme vous le constatez, l’OPECST s’investit dans différentes réflexions, autour de problématiques toujours passionnantes.
Lorsque Jean-Yves Le Déaut m’a demandée de travailler avec lui sur le sujet de la modification du génome, j’ai tout d’abord, n’étant pas scientifique, manifesté quelques réticences. Je voudrais aujourd’hui le remercier vivement ; j’ignore si je serai à la hauteur de la tâche qui m’est confiée, mais trouve ce travail absolument passionnant.
B. AUDITION PUBLIQUE DU 27 OCTOBRE 2017 SUR « LES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : QUELLES APPLICATIONS, QUEL DÉBAT ? »
M. Jean-Yves Le Déaut, député, président de l’OPECST. L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) organise ce matin sa deuxième audition publique dans le cadre de l’étude sur « Les enjeux économiques, environnementaux, sanitaires et éthiques des biotechnologies à la lumière des nouvelles pistes de recherche », sur une saisine initiale de la commission du développement durable de l’Assemblée nationale.
Mme Catherine Procaccia et moi-même avons été désignés comme rapporteurs de cette étude et nous y travaillons depuis plusieurs mois, d’abord par des auditions individuelles, puis par l’audition publique du 7 avril, dont l’enregistrement vidéo est disponible sur le site internet de l’OPECST, ensuite par plusieurs missions à l’étranger, selon une méthodologie ancienne de l’OPECST et qui fait sa spécificité.
Les biotechnologies ont connu un développement accéléré depuis les techniques dite de modification ciblée du génome, en particulier leur dernière génération, dénommée CRISPR-Cas9. Disant cela, je ne cède pas à la mode médiatique autour de cette technologie, la dernière expression en étant la prochaine série télévisée avec comme actrice vedette Jennifer Lopez, démontrant que la question parvient au grand public comme l’ont fait les tests ADN. Nous n’ignorons pas que le développement des biotechnologies est un continuum depuis : la découverte de la structure de l'ADN par James Watson et Francis Crick en 1953 ; la réalisation de la première molécule d’ADN recombinant par Paul Berg en 1972 ; la première plante transgénique (tabac) en Belgique en 1983 ; les premières thérapies géniques sur l’homme ; le séquençage de l’ADN en 2000 ; la biologie de synthèse ; et les générations successives de modification ciblée du génome (méganucléases, doigts de zinc, TALEN et en 2012 CRISPR-Cas9).
La recherche fondamentale est la clé de la recherche appliquée, elle-même porteuse de développements économiques souvent portés par des jeunes pousses (start-up) et de création d’emplois. La propriété intellectuelle des inventions est un enjeu économique considérable.
Les applications concernent des domaines multiples. On parle de biotechnologies « rouges » (médicales), « vertes » (agricoles) et « blanches » (environnementales et industrielles).
Le développement des biotechnologies s’accélère dans tous ces domaines. Il pose des questions environnementales et éthiques qu’il ne faut pas éluder. Il demande à s’interroger sur la sécurité et la sûreté de ceux qui développent ces technologies. Il force à questionner les règles en vigueur, en France, en Europe, et au niveau international.
Je vous rappelle la méthode de nos débats. Trois séquences se succèderont, consacrées à la recherche et au débat public, aux applications en médecine humaine et aux applications agricoles. Lors de chaque séquence, les intervenants effectueront une présentation initiale de cinq minutes maximum. Le respect de ces temps de parole permettra, après chacune de ces trois séquences, la tenue d’un large débat.
Le travail que nous menons avec Catherine Procaccia depuis un an s’avère passionnant. Les débats attenants à cette question, lesquels sont nombreux, traversent tous les pays que nous avons visité (Allemagne, Royaume-Uni, Brésil, États-Unis, etc.).
N’hésitez pas, tout en restant courtois, à confronter vos idées, ce qui nous permettra d’entamer un débat à l’Assemblée nationale et au débat sur ces sujets complexes.
PREMIÈRE TABLE RONDE :
LES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES : RECHERCHE
ET DÉBAT PUBLIC
Mme Catherine Procaccia, sénateur, vice-présidente de l’OPECST. L’étude qui nous est commandée porte d’abord sur la recherche, et singulièrement de la recherche en France. D’un côté l’excellence de la recherche fondamentale française est unanimement reconnue. D’un autre côté la contestation des applications agricoles des biotechnologies, en France comme en Europe, entraîne une délocalisation des activités et de la recherche, dont nous mesurons progressivement l’ampleur.
La dernière génération technologique portée par CRISPR-Cas9 est une évolution porteuse de révolution, de par sa simplicité, sa rapidité et son faible coût. Nous avons constaté partout son développement exponentiel.
Sur toutes ces questions, le citoyen est en droit d’exiger une information complète, par une approche multidisciplinaire, par l’expression de la diversité des opinions, par l’échange apaisé d’arguments fondés sur la raison et non par des invectives. C’est cette forme de débat public que l’OPECST réalise.
Madame Christine Pourcel, vous êtes parmi les inventeurs du vaccin contre le virus de l’hépatite B produit par génie génétique. Puis vous avez étudié la diversité génétique de bactéries pathogènes et développé des outils de génotypage moléculaire à l’Université Paris-Sud. C’est cette thématique qui vous a amenée à être parmi les découvreurs du rôle du système CRISPR-Cas9 grâce à un travail publié en 2005, et à figurer, avec votre collègue Gilles Vergnaud, dans la série d’articles publiée cet été par le journal Le Monde et intitulée « La saga CRISPR ».
Ainsi, votre intervention portera sur la recherche fondamentale et appliquée en biotechnologies. La France garde-t-elle toujours la main ?
Mme Christine Pourcel, chercheur à l’Institut de biotechnologie intégrative de la cellule (I2BC), université Paris Saclay. Je fais partie des premiers découvreurs du système CRISPR-Cas9. Je n’utilise toutefois pas la technologie dans mon laboratoire. Je vous dirai donc la manière dont nous avons fait cette découverte et ce qui est intéressant dans les recherches actuelles fondamentales, permettant d’apporter des nouveautés en biotechnologie.
En 2003, nous avons travaillé sur une série de bactéries pathogènes : des chromosomes de bactéries de la peste. En étudiant ces bactéries, issues d’un évènement épidémique, nous avons observé qu’elles étaient toutes identiques à l’exception d’une petite région d’un chromosome, dont la taille était différente. En analysant plus précisément cette séquence différente, nous avons constaté qu’il s’agissait d’une série de répétitions séparées par des fragments d’ADN, qui étaient tous différents les uns des autres, soit une structure CRISPR. Ces séquences étaient connues, mais on ne savait pas leur utilité ni la nature des séquences uniques. Nos observations ont permis de proposer une hypothèse : la bactérie stockait des morceaux de virus bactériophages après une première rencontre avec ces virus, comme un système immunitaire. Il s’agit en effet d’un système immunitaire adaptatif chez une bactérie. À chaque rencontre avec une séquence étrangère, la bactérie attrape un morceau du génome de ce virus et le stocke dans la structure CRISPR. Des gènes proches, les Cas (« CRISPR associated »), jouaient un rôle dans ces mécanismes immunitaires de défense.
Ces hypothèses ont été publiées en 2005, simultanément à deux autres études, dont une française. Une autre équipe française, deux ans après, a fait la démonstration expérimentale du rôle de ce système CRISPR-Cas.
Dès lors, un grand nombre d’études dans le monde entier ont étudié ce système nouveau et curieux, notamment pour décrire ces protéines Cas, parmi lesquelles les Cas9 sont des nucléases, soit des enzymes qui coupent l’ADN. Cette protéine, guidée par ces tronçons d’ARN, copie de l’ADN qui sont homologues au morceau de virus, pouvait se poser à l’endroit précis homologue. Lorsque le virus revient dans la bactérie, il est donc possible de guider cette nucléase pour couper l’ADN. Il s’agit de la première mise en évidence de cette activité enzymatique.
Toutes ces recherches, impliquant de nombreuses équipes, ont mené en 2012 à la description du système CRISPR-Cas9. Trois équipes ont proposé d’utiliser cette protéine naturelle bactérienne pour cibler très précisément une région et la couper. Voilà le début de l’aventure du système CRISPR-Cas9. Depuis, de multiples équipes ont commencé à utiliser cette technologie pour modifier l’ADN. Après une coupure de l’ADN, il se répare en effectuant une mutation. Un nouvel ADN peut être proposé pour remplacer la partie retirée, pour modifier ou guérir un génome.
Ces travaux récents ont produit de grands résultats sur tous les systèmes possibles (cellules animales ou végétales), avec des conséquences importantes. Cette technique, indispensable en recherche, est utilisée par tous les chercheurs s’intéressant aux organismes vivants.
Un évènement nouveau intervient pour l’amélioration des espèces : la possibilité de modifier l’ADN et d’intervenir dans l’évolution des êtres vivants. Jusqu’où peut-on aller dans la modification des êtres vivants et avec quelles conséquences ? Les micro-organismes ont toujours été la source de fonctions biologiques, et ils le resteront au regard de la quantité phénoménale de fonctions biologiques à découvrir dans les microbes, lesquels sont des êtres qui s’adaptent à n’importe quel environnement. Il y aura d’autres protéines découvertes dont les fonctions pourront être utiles en biotechnologie.
Mme Catherine Procaccia. Monsieur David Bikard est ingénieur de formation. En 2014, il a participé à la création de l’entreprise Eligo Bioscience, dans le but de mettre l’ingénierie génétique au service de la médecine. Vous travaillez maintenant à concevoir un nouveau système CRISPR qui permettrait de créer des « antibiotiques intelligents », comme nous l’a dit M. Rodolphe Barrangou, un des inventeurs français de CRISPR.
Votre présentation concernera donc également la recherche fondamentale et appliquée en biotechnologies.
M. David Bikard, responsable de laboratoire à l’Institut Pasteur. Cette bonne introduction de ces problématiques de biotechnologies permet de remettre la question dans le contexte plus général de l’histoire des biotechnologies et de souligner l’importance de la recherche fondamentale. CRISPR en est, en effet, le parfait exemple. Les études fondamentales sur l’organisation du génome bactérien et la découverte de nouvelles séquences ont véritablement mené à une technologie complètement nouvelle, qui n’aurait pu émerger via de la recherche financée vers des applications.
En outre, les CRISPR-Cas9 sont en grande partie d’origine française. Néanmoins, les technologies de cette découverte, en grande partie française, ont été développées ailleurs, ce qui interroge notre capacité à prendre des découvertes et à les amener vers des applications et ce, aussi rapidement que d’autres.
Je dirige le laboratoire de biologie de synthèse à l’Institut Pasteur. J’ai travaillé sur les CRISPR aux États-Unis avant de rentrer en France pour créer ce laboratoire. Nous travaillons sur la description de la biologie de ces systèmes ainsi que sur leur utilisation biotechnologique, en particulier comme des antibiotiques intelligents, qui seraient capables d’éliminer spécifiquement des bactéries virulentes résistantes aux antibiotiques sans toucher au reste du microbiome.
Cette technique n’est pas nouvelle, mais sa rapidité et sa facilité d’utilisation ainsi que son fameux coût la rende intéressante. Si CRISPR-Cas9 concentre l’attention car il a été le premier, de nombreux systèmes CRISPR différents existent et ont des applications technologiques. Il s’agit d’une ressource pour des applications technologiques, qui s’avère formidable.
Parmi les questions soulevées par ces systèmes, la plus débattue concerne les applications de modifications génétiques, notamment appliquées à l’agriculture mais également à l’Homme. Pourrait-on modifier, chez l’homme, les cellules germinales ou somatiques ? Une modification des cellules somatiques pour guérir une maladie génétique ne pose a priori problème à personne. Les interrogations portent surtout sur la modification des cellules germinales, qui forment les gamètes essentiels à la reproduction de l’espèce. Cette modification se propagera au fur et à mesure des générations. Ces outils ont permis d’acquérir le pouvoir d’influencer notre propre évolution de manière rationnelle et directe. De véritables questions éthiques se posent, ce qui ne signifie pas que cette méthode ne doit pas être utilisée.
Sur les capacités de ces systèmes CRISPR-Cas9, ces techniques de gene drive, souvent traduit « forçage génétique ». Le but est d’utiliser ces systèmes pour forcer l’hérédité d’un trait particulier au travers des générations. En théorie, un seul organisme portant ce gene drive peut être relâché et faire en sorte que ce trait génétique de l’individu se propage à toute la population de l’organisme.
Pourquoi les chercheurs s’y intéressent ? La première application est de faire en sorte que les moustiques ne soient plus capables de transmettre des maladies telles que Zika ou Ebola.
Cette technologie, dont les chances de succès sont grandes, effraie car la réaction en chaîne génétique ne peut être contrôlée. Ces conséquences doivent toutefois être mises à la lumière des méthodes actuellement utilisées, à savoir l’épandage massif de produits chimiques dans l’environnement pour éliminer les moustiques, ce qui est loin d’être une solution.
Voilà les deux points où la technologie CRISPR pose des questions éthiques. Il est important de rappeler que son impact premier concerne la recherche, actuellement leur unique application pour la découverte de nouveaux traitements. En agriculture, leur utilisation se profile, en médecine elle se développe.
Mme Catherine Procaccia. Merci. Vous avez évoqué des questions déjà en partie soulevées lors de la première audition ainsi que lors des auditions des chercheurs à l’étranger. Le même avis a été émis sur les cellules germinales, dont la modification est pour l’heure interdite par la Convention d’Oviedo, y compris dans les pays non-signataires qui la respectent.
Monsieur Monsan, vous êtes professeur et ingénieur en génie biochimique et alimentaire. Depuis 1984, vous vous êtes impliqué dans différentes création de plusieurs entreprises. Vous êtes l’un des membres fondateurs de l'Académie des Technologies.
Votre présentation portera sur les biotechnologies industrielles environnementales, appelées biotechnologies « blanches ».
M. Pierre Monsan, président de la Fédération française des biotechnologies (FFBiotech), directeur fondateur de Toulouse White Biotechnology (TWB). Toulouse White Biotechnology constitue un hommage à Jean Tirole, qui a créé la Toulouse School of Economics (TSE) avant qu’il ne soit Prix Nobel.
Je parlerai de démonstrateur préindustriel, soit une structure créée grâce au Programme d’investissements d’avenir (PIA) I pour accélérer ce transfert des résultats de la recherche fondamentale vers des applications industrielles. Nous avons des difficultés en France à mettre en place de la recherche technologie alors qu’elle est essentielle. En effet, les résultats de recherches peuvent donner lieu à des publications, voire des brevets, mais leur valeur demeure très limitée. Pour donner de la valeur côté public, la recherche technologique doit transformer ces résultats fondamentaux en produits ou en procédés.
Nous essayons de faire dans ce démonstrateur, financé à hauteur de 20 millions d’euros par le PIA 1, sous l’égide de trois tutelles : l’INRA, l’INSA et le CNRS. Pour assurer le transfert, un récepteur est nécessaire. Ce dernier est un consortium qui regroupe trente entreprises, comprenant de grands groupes tels que Total, Michelin ou L’Oréal, ainsi que de petites structures telle que PILI, entreprise composée de trois personnes. Parmi cette grande diversité, figurent de nombreux Français, mais également des Chinois, des Américains, des Belges et des Suisses. L’autre originalité de ce consortium est de faire participer quatre financiers, puisque la création de start-ups nécessite des entités prêtes à investir, ainsi que des pôles de compétitivité et des philosophes et des sociologues, qui ont été volontairement associés à la réflexion dès le départ. Nous sommes, entre autres, dans le domaine de la modification du vivant, nécessitant d’accepter cet œil extérieur du philosophe. Ce dernier tient une fois par mois un café éthique au milieu des chercheurs, des techniciens et des personnels administratifs, pour les sensibiliser à cette problématique.
Le secret de TWB est un accord de consortium qui simplifie les négociations. Parvenir à conclure un contrat avec un organisme public en moins de six mois est aujourd'hui un exploit. Cet accord, ficelant la partie juridique, permet en quelques semaines d’aboutir à un accord.
Différents types de contrats sont financés. Le pipeline est en place pour l’innovation via des concours de l’innovation, des fonds d’amorçage, etc. Au niveau de la recherche scientifique, notamment en raison d’une forte pression d’évaluation, la créativité s’avère amoindrie. L’objectif est de susciter cette créativité scientifique en prenant l’argent des partenaires industriels, lesquels s’acquittent d’un droit d’accès pour trois ans, pour le réinvestir dans des projets compétitifs et fondamentaux, susceptibles de générer des fractures. Par exemple, un projet, financé pour l’équipe de Denis Pompon, chercheur au CNRS, a contribué à développer des levures de boulanger pour produire de l’hydrocortisone, représentant vingt-trois étapes de synthèse chimique. Denis Pompon a proposé de transformer cette levure de boulanger en micro-algue, soit remplacer le sucre traditionnel par du CO2. Ce projet, financé pendant un an, a abouti à un brevet. Nous avons investi une seconde année, ayant abouti à un deuxième brevet. Des objectifs précis lui ont été assignés, conditionnant la levée de fonds. Après six mois supplémentaires de financement, permettant l’obtention d’un troisième brevet, Sofinnova a accepté, en novembre 2015, de financer l’entreprise Enobraq. Cette société, hébergée au sein des locaux de TWB afin qu’elle profite des équipements sophistiqués, emploie aujourd'hui vingt personnes.
Nos chers collègues britanniques en sont à leur troisième feuille de route sur la synthetic biology, dans laquelle 350 millions de livres sterling ont été investis. En France, nous attendons toujours la première feuille de route. Aussi, j’espère que le PIA III, le Commissariat général à l’investissement financera la recherche fondamentale et créative pour soutenir ces résultats innovants et ces fractures que l’on essaiera de transformer en produits et en procédés.
Mme Catherine Procaccia. Je passe la parole à nos deux intervenants étrangers. Tout d’abord, David Winickoff a publié de nombreux articles et publications sur les enjeux de la science dans la société actuelle. Depuis 2015, il participe au groupe de travail de l’OCDE sur les biotechnologies, nanotechnologies et technologies convergentes (BNCT) sur la modification ciblée du génome.
Vous avez également suivi de près les récents travaux de l’Académie des sciences américaine sur le gene drive.
Ainsi vous nous parlez aujourd’hui ces travaux. Comment aborde-t-on ces nouvelles biotechnologies dans un contexte international ?
M. David Winickoff, professeur associé de bioéthique à l’université de Californie Berkeley, analyste à l’OCDE en nanotechnologies, biotechnologies et technologies convergentes. Je suis analyse principal à l’OCDE et je conduis le groupe de travail sur les biotechnologies, nanotechnologies et technologies convergentes (BNCT). Je suis également maître de conférences en bioéthique et société à Berkeley.
Le BNCT formule des avis sur les questions stratégiques que suscitent les technologies émergentes ainsi que la recherche, le développement et l’innovation dans ces domaines. Je vous remercie de m’avoir invité à m’exprimer devant vous ce matin.
La modification ciblée du génome pose d’importantes questions de fond relatives à notre environnement, notre santé et à notre économie. Le BNCT a tenu les 29 et 30 septembre un atelier intitulé « L’édition du génome dans un contexte international : problématique scientifique, économique et sociale intersectorielle », organisée à Ottawa (Canada) en présence de quatre-vingts dix experts et de responsables environnementaux. Cet atelier a permis d’examiner le principe de la modification ciblée du génome en différents domaines d’application, notamment la médecine, l’agriculture et l’aquaculture. Les participants se sont globalement accordés pour dire que ces techniques constituent un progrès majeur qui pourrait nous apporter des bénéfices considérables, dans la santé humaine, l’économie et le développement durable. Elles nous imposent, au niveau national et international, de relever des défis tout aussi considérables en matière d’éthique, de gouvernance et d’innovation. L’un de nos objectifs explicites était de rassembler les applications agricoles, aquacoles et environnementales au sein d’un même champ de réflexion pour analyser les difficultés propres à chaque application et les problèmes généraux que pose la modification ciblée du génome.
Je reviendrai ici sur quelques pistes mises en lumière au cours de l’atelier : analyse des risques, expertise, concertation publique, propriété intellectuelle et gouvernance.
Analyse des risques
L’un des principaux sujets abordés était l’incertitude associée à l’analyse des risques. L’incertitude complique la prise de décision règlementaire concernant la santé humaine, l’agriculture et l’environnement. Par exemple, dans le cadre du forçage génétique (« gene drive »), appliqué au contrôle des populations d’insectes, les effets de la libération forment un ensemble complexe de variables écologiques et sociales. Comment mesurer les risques et les avantages à la lumière de ces contingences ? Comment estimer la valeur des éléments des écosystèmes ? De plus, le taux d’occurrence des effets possibles est à l’étude mais demeure incertain. D’où une interrogation fondamentale sur la manière dont les sociétés choisiront d’encadrer l’usage des déconstructions génétiques, lequel dépendra non seulement d’une bonne technique d’analyse des risques mais aussi de ce qu’elles auront choisi d’entendre par « risque » ainsi que du seuil de tolérance de l’incertitude. Nous avons besoin d’une bonne science de l’évaluation, mais tous les problèmes ne sont pas d’ordre purement technique.
Expertise
Tout système de gouvernance des technologies émergentes doit s’appuyer sur un socle d’expertise crédible. Cette crédibilité doit se mériter. Dans toutes les sociétés, quelles qu’elles soient, les experts doivent pouvoir parler clairement des risques et des avantages ainsi que des incertitudes et contingences. Les promesses doivent être prudentes et raisonnables, faute de quoi la confiance s’érodera. En promettant trop, on s’expose à des réactions défavorables quand les engagements ne sont pas tenus.
Consultation publique
Les décisions sont prises dans ce domaine dans un cadre de valeur particulier. Il est souhaitable de faire participer le public comme en sont convenus des nombreux groupes d’experts ayant récemment étudié ces applications, notamment l’Académie des sciences des États-Unis, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Comité de bioéthique au Royaume-Uni. Cependant, si le principe de cette participation est plus ou moins devenu la norme à l’échelle internationale, les modalités de ces mises en œuvre font beaucoup moins consensus. L’idée principale est que la concertation publique doit venir compléter l’expertise et interagir avec.
Propriété intellectuelle
Les technologies telle que CRISPR ont déjà donné lieu à une multitude de travaux de divers établissements de recherche, au dépôt de nombreux brevets et à l’activité de plusieurs start-ups. La modification ciblée du génome n’est pas seulement une innovation en soi. Elle promet une abondante cohorte d’innovations supplémentaires, dont les impacts sociaux et économiques seraient importants. Aussi, les universités et autres détenteurs de brevets, pourraient appliquer des stratagèmes de gestion de licence à même de largement diffuser cette technique.
Gouvernance internationale
S’agissant de la médecine humaine, l’atelier a conclu qu’il ne serait peut-être pas possible d’harmoniser les règlementations nationales compte tenu des différences historiques et sociétales autour des questions telles que la recherche sur l’environnement humain. La communauté internationale pourrait néanmoins coordonner ces efforts à certains égards, par exemple lorsqu’il s’agit de reconnaître la nécessité d’examiner les questions plus générales et d’agir en conséquence. En outre, il serait utile que les diverses initiatives des gouvernants émanant de la sphère publique, du secteur privé et des ONG échangent leurs informations.
Mme Catherine Procaccia. Merci, vous nous avez permis d’avoir une vision au-delà des frontières.
Nous profiterons désormais de la vision de l’Allemagne à travers l’intervention de Philipp Lengsfeld, lequel a la particularité d’être député allemand et scientifique. Vous êtes membre titulaire de la commission du Bundestag pour l’enseignement, la recherche et l'évaluation des choix technologiques, présidée par Mme Patricia Lips, que nous avions rencontrée à Berlin lors de notre récente audition. Vous avez par ailleurs un doctorat en physique du Centre Helmholtz de Berlin pour l’énergie et les matériaux. Nous avons rencontré les chercheurs de ce centre à Munich lors de notre mission.
Vous nous présentez aujourd’hui les particularités du débat public en Allemagne sur ces nouvelles biotechnologies, évoquée comme une nécessité par David Winickoff.
M. Philipp Lengsfeld, député (CDU-CSU) au Bundestag. Unfortunately, I cannot speak French so I am going to speak in English. I hope you will understand it. If you have problem, we will give time to some translation. Furthermore, I changed my talk a little bit so it is not enough to read the outlet. On my way to Paris, I added some elements.
Thank you for the invitation. It is great to be here. I am so happy to be here because y French counterparts already went to the Bundestag, for instance on the occasion of the celebration of the twenty-five years of the Office of Technology.
We are talking about new technology through innovation so we have to talk about risk benefits. The chairwoman already introduced myself: I am a conservative MP for the Bundestag and I have actually two heads in this debate. First of all, I am a member of the Committee for Research and Education, and one of the few MPs actively supporting innovation in the Bundestag. I am very proud to support our Minister to support new research in various fields. Secondly, and that is why I am invited, I am a rapporteur for my party for the Office of Technology Assessment. I have to look at those benefits and risks. That is the key point of my talk.
Looking at the German situation, we have experienced in various directions: excessively stating risks, excessively stating benefits and also some positive examples where we have a nice balance.
It is always a challenge. Looking at the new technologies, the promises and the potential benefits might look obvious. Better medicine for an ageing population and cheaper resistant plants for a growing world populations are the two very obvious true benefits. I could make myself an easy task and say that new technics are so very promising that we should support them no matter what. Nevertheless, the situation, especially in Germany, has also other sights. We have had the situation of excessively stating risks with new technology, in particular for the green biotechnologies, which are demonised in Germany. People are very much afraid of these new plants, people fight against research institutions. This has been a truly demonised topic. Furthermore, they have some interests here. Pressure groups are not only pressuring because it is good for mankind but they are also making a living out of it. Some parties, especially the green parties, my beloved opponents, virtually live on excessively stating risks. They confront to interests in agriculture, for example in traditional Bavaria. Listening to people talking about the risks requires having in mind their interests like any other lobbies or pressure groups.
The opposite also happened in Germany. For instance, surprisingly, social media and hazard technology has been excessively used in Germany without taking too much consideration of the considerable risk involved by these new technologies. We also have an example of nanotechnology, where a quite fair evaluation of risk and benefits was balanced.
My message is that it is a very delicate balance between benefits and risks. You have to admit that there is a challenge every time you have an innovation. I encourage you to be transparent. I think this audition is one very good example. Do not support those who have interests in the innovation. Do not fall for blackmail or for ideological intolerance. Be diligent from the start about the new invention that sounds simple but has fundamental consequences. I believe that introducing the green biotechnology called “genetically modified” in Germany was a disastrous mistake. They may be good products but benefits clearly do not pay the risks.
Mme Catherine Procaccia. Merci de votre intervention. Lors de notre mission à Berlin, nous avons auditionné des associations qui semblaient très effrayées par CRISPR-Cas9 ainsi que par les innovations et les nouvelles technologies.
Depuis une vingtaine d'années, Daniel Boy exerce des activités de recherche et d'enseignement dans trois domaines principaux : la sociologie électorale, l'analyse des mouvements écologistes en Europe et l'évolution des attitudes du public à l'égard du développement scientifique et technique. Vous avez contribué à l'organisation, en France, de plusieurs conférences de citoyens sur les OGM ou les nanotechnologies. Vous participez à un réseau de chercheurs européens centré sur l’analyse de l’impact des biotechnologies.
Aujourd’hui vous intervenez pour nous parler des nouvelles biotechnologies du point de vue des sciences humaines et sociales. Comment organiser le débat public sur ces questions sensibles ?
M. Daniel Boy, directeur de recherche à la Fondation nationale des sciences politiques (FNSP) et au Centre de recherches politiques de Sciences Po (CEVIPOF), enseignant à Sciences Po Paris. Je parlerai d’abord d’opinion et d’attitude. L’objet qui nous intéresse, CRESPR, n’a pas été sujet à une enquête d’opinion précise, m’incitant à me baser sur des éléments proches dans l’esprit du public. Un référentiel clair existe sur les plantes génétiquement modifiées, sur lesquelles les débats se sont concentrés et qui ont engendré les oppositions les plus fortes.
Des enquêtes réalisées dans l’ensemble de l’Europe par l’Eurobaromètre montrent que l’accord pour l’utilisation de la biotechnologie dans la production de nourriture afin de l’améliorer est passé de 44 % en 1996 à 23 % en 2010. Sur l’ensemble des pays de l’Union européenne (UE), la France se situe toujours dans le dernier quart du tableau. Aucune règle générale Nord/Sud n’émerge mais certains pays se distinguent, notamment le Royaume-Uni régulièrement en haut du tableau. Dans les pays où les plantes génétiquement modifiées sont cultivées, un rapport, pas forcément systématique, existe avec le taux d’approbation, lequel s’avère généralement plus élevé dans ces pays.
Une question demeure : de quelle manière augmenter l’acceptabilité sociale ? Un premier raisonnement logique consiste à vouloir informer, avec l’idée de base que les opposants sont les ignorants. Ce « deficit model » induit que pallier ce déficit de connaissances permet de convaincre le public et d’amoindrir l’opposition. Néanmoins, le système s’avère plus complexe.
Par exemple, un sondage porte sur la nourriture génétiquement modifiée en fonction du degré d’informations. Seuls 45 % de désaccord sont recueillis pour les personnes n’ayant jamais entendu parler de ces technologies tandis que ce taux s’élève à 67 % lorsque les interrogés sont informés. Ce constat ne signifie pas qu’il ne faut pas informer ou discuter. Il semble toutefois nécessaire de sortir du schéma simpliste et mécanique consistant à se persuader qu’informer permet de convaincre et d’accroître l’acceptabilité sociale. Ces dynamiques ne sont plus vraies ; elles étaient fondées sur l’idée que les personnes dont le niveau d’études est plus élevé étaient moins méfiantes, ce qui n’est pas avéré dans certains cas. Sur des sujets où persiste le doute, cette population refuse d’accepter ces technologies et privilégie le principe de précaution.
Selon un baromètre 2010, d’autres exemples (clonage des cellules souches, etc.), en comparant les vingt-cinq pays de l’Union européenne, démontrent que, dans la plupart des cas, la réponse du public est « jamais » ou « seulement dans des circonstances exceptionnelles ». Une opposition plus grande semble induite par l’utilisation du terme « génétique » dans la question.
Parlons de prospective. Depuis une quinzaine d’années, l’idée de la nécessaire organisation de débats publics est prégnante. Plusieurs formes de débats sont possibles. Qu’est-ce qui pourrait se passer si des débats publics étaient organisés sur CRISPR-Cas9 ? Ce dernier n’est pas connu par le public dont le référentiel, attaché aux plantes génétiquement modifiées, est négatif. Explique au public qu’une méthode qu’il rejette sera réalisée plus facilement, plus rapidement et à moindre frais ne pourrait savoir le convaincre.
En outre, d’importants enjeux financiers et de brevets résident derrière CRISPR. Ce point est négatif pour l’opinion publique, notamment française. La « crise de la science » entre le public et la science est non seulement motivée par l’idée de risques mais également par l’idée que la science serait compromise par les aspects financiers.
Le débat public s’est beaucoup développé depuis une vingtaine d’années (CNDP, conférences de citoyens, etc.), ce qui, de mon point de vue, constitue un problème. Ne sommes-nous pas arrivés à une certaine limite ? À Bure, les opposants ont physiquement empêché la tenue du débat public local sur le stockage des déchets nucléaires. La conférence citoyenne s’est ainsi tenue à huit clos, ce qui est inquiétant.
À cet égard, Notre-Dame-des-Landes a mis en exergue le concept de Zones à défendre (ZAD). Le D ne signifie pas « Débat », ni « Discussion » mais « Défendre ». Il semble que l’idée ne soit désormais plus de discuter mais d’empêcher. Alors que la conviction est que des projets inutiles et coûteux tentent d’être imposés au sein des ZAD, je me demande si une contagion est possible sur d’autres domaines avec une difficulté d’organiser les débats publics. Le relatif échec du débat sur les nanotechnologies tend à confirmer cette prospective négative.
M. Jean-Yves Le Déaut, député, président de l’OPECST. Pour vous, est-ce une révolution plus rapide, moins chère et plus précise, dans la médecine, dans l’agriculture et dans les biotechnologies blanches ? Les applications sont-elles développées trop rapidement ? Les temps de la recherche et des applications se réduisent. En même temps, est reproché à la France d’assurer les recherches sans pouvoir développer les applications pour certaines technologies convergentes, notamment sur les NBIC. Les applications à l’Homme dans le domaine de la santé seront-elles, cette fois contrairement aux OGM, auront-elles un impact positif sur la généralisation de ces technologies ?
L’équilibre entre les bénéfices et les risques ainsi que la gouvernance internationale constituent de véritables sujets. À cet égard, la gouvernance internationale existe déjà, via la Convention d’Oviedo qui n’est signée, attestant de la difficulté à se mettre d’accord au niveau international.
Mme Catherine Procaccia. L’innovation des antibiotiques ciblés pourrait-elle modifier l’approche du débat public ?
M. David Bikard. La perception du public sera complètement différente selon qu’il s’agisse d’agriculture et de santé humaine. Pour l’agriculture, le consommateur ne perçoit pas le bénéfice de consommer un OGM, qui ne sera ni forcément meilleur ou moins coûteux. La perception de bénéfices/risques s’avère biaisée. Le bénéfice est plus présent lorsqu’il s’agit de sauver un proche ou soigner des individus. L’acceptabilité passera vraisemblablement par des applications en santé. Des essais cliniques de thérapies géniques ont déjà été réalisés en Europe. Ainsi, certaines personnes elles-mêmes génétiquement modifiées ne veulent pas consommer d’OGM. Ce paradoxe est intéressant.
M. Alain Houpert, sénateur. Pour revenir sur la question du doute, si Félix Hoffmann avait inventé l’aspirine en 2016, elle ne pourrait pas être commercialisée car elle n’obtiendrait pas d’Autorisation de mise sur le marché (AMM).
M. Hervé Chneiweiss, membre du conseil scientifique de l’OPECST. Une intervention sur la partie médiatique semble manquer dans l’articulation du débat. Ne sommes-nous pas confrontés à un problème d’information en continu, induisant que le temps de la recherche demeure actuellement long ? Toute une pression médiatique porte sur les applications à venir, attestant d’une certaine idéologie de la promesse, nécessaire pour lever des fonds. Or, le questionnement sur l’utilité et son contexte démontre la complexité de la question. Du temps est nécessaire pour aborder cette complexité, alors que le temps médiatique impose de continuellement communiquer des éléments instantanément. Ce temps nous est-il encore laissé ?
M. Hervé Poher, sénateur. Signe de l’ambiance actuelle, chaque soir un film de science-fiction impliquant des mutations génétiques est diffusé sur une chaîne de la TNT (X-man, etc.), avec une ambiance violente et inquiétante.
Les enjeux financiers existent. En France, cet aspect de « grand capital » ne fonctionne pas, notamment lorsque les laboratoires médicaux, qui n’ont pas forcément bonne presse, sont impliqués.
La question fondamentale de la limite posée à la modification du vivant se pose. Jusque quand ? Un chercheur, un jour, ira envie d’aller plus loin que cet approfondissement soit autorisé ou non. Cette notion d’« apprenti sorcier » demeure en arrière-plan, malgré les formidables progrès que cette technologie permet. La peur de la dérive est forte. À cet égard, les conséquences de la modification de l’ADN du moustique pour améliorer notre environnement ne peuvent être présagées.
M. Pierre Monsan. Le ministère de la recherche a mis en place un Observatoire de la biologie de synthèse. Sa première réunion publique a été atomisée par l’idée que « débattre » signifiait « accepter ». Ces difficultés attestent de la nécessité d’intégrer des sciences sociales dans l’activité scientifique et dans les laboratoires afin de limiter cette peur des innovations scientifiques.
Mme Christine Pourcel. Les chercheurs sont mis en cause comme « apprentis sorciers ». Or les chercheurs ne semblent pas être en cause, mais une pression pour développer de nouvelles plantes et de nouveaux animaux pour l’agroalimentaire. Les chercheurs en laboratoire organisent des expériences avec des organismes modifiés, mais selon des règles précises et dans environnements sécurisés. La modification d’être vivants qui pourront se reproduire avec d’autres dans la nature induit une intervention sur l’évolution. Il faut réfléchir à l’importance de toucher à la génétique, dans le sens de « modifier le vivant », pour des raisons purement pratiques et de confort. Doit-on le faire ? N’est-il pas mieux de changer nos habitudes alimentaires ?
M. David Winickoff. Je rejoins les idées de Monsieur Boy. I think that part of what we need to grab with is the question of how we reason publicly about technology. One thing that was interesting about looking at the countries is that certain countries actually move up in public acceptance over time. Denmark was one that I notice. My question is: what is happening in those countries? Denmark has a tradition of technology assessment, which is quite strong. It has public credibility. What are the reasons?
This type of hearing is a good example of the types of mechanisms of public reasoning. One has to design mechanisms to allow our conversation but not necessarily assume our results.
M. Pierre Cordelier, directeur de recherche Inserm, responsable d’équipe au sein du centre de recherches en cancérologie de Toulouse, président de la Société française de thérapie cellulaire et génique. Il existe déjà des humains traités par des thérapies géniques, mais ces traitements ne peuvent se transmettre à la descendance. La question mérite donc d’être approfondie sur la question germinale.
M. Jean-Yves Le Déaut. La vraie question est celle des avantages et des risques. Les débats sont tronqués. Lorsque des prix Nobel disent que les biotechnologies doivent être utilisées au niveau mondial, d’aucuns affirment qu’ils mentent mettant en exergue le nombre de kilos de production génétiquement modifiée nécessaire pour atteindre les taux de vitamines fournis par une plante non-modifiée. Ces aspects doivent être évalués, à l’instar de l’intérêt thérapeutique, l’économie sur les ressources possibles ou encore l’empreinte carbone. En l’absence de technology assessments avec des débats contradictoires, la question ne pourra être résolue, puisqu’elle continuera de reposer sur des affirmations médiatiques des uns contre les autres.
M. Daniel Boy. En 1837, Mary Shelley publie Frankenstein. Il s’agit d’une histoire ancienne. Ce courant passe nos sociétés depuis longtemps, avec notamment le référentiel du « savant fou ». Le public est influencé par l’univers fictionnel ainsi que par l’univers médiatique. Les médias ont fondamentalement changé. Les plus jeunes ne regardent pas la télévision, mais privilégient les réseaux sociaux. Ce qui se passe sur ces derniers est tout à fait différents de ce qui se passe dans les médias. Les premiers résultats d’une recherche Google sur « OGM » sont négatifs, ce qui n’est pour l’heure pas le cas de CRISPR. L’univers des médias doit être appréhendé de manière différente, puisque les médias traditionnels perdent de l’audience au profit des réseaux sociaux, lesquels doivent être intégrés à la réflexion.
M. Jean-Michel Race, ANSM. Deux dimensions interviennent dans la question bénéfices/risques : interconnexion de l’individuel et du collectif ainsi que la simultanéité ou non du bénéfice et du risque. Dans le domaine de la santé, l’opinion serait favorable à la création de nouvelles technologies pour de nouveaux « antibiotiques ». Une difficulté se pose néanmoins sur la généralisation des antibiotiques. En outre, un problème de vaccination se pose, notamment en France. Elle n’est pas perçue comme un risque individuel mais le bénéfice est collectif.
Par ailleurs, la proposition d’un médicament engendrant des risques mais permet des bénéfices actuels peut être accepté. Dès lors que ces interconnexions temporelles et collectives/individuelles sont plus bouleversées, des difficultés apparaissent.
Mme Catherine Procaccia. Lundi, un colloque était organisé sur la vaccination et les journalistes.
M. Philipp Lengsfeld. I want to add one more element on the negative references that M.BOY was mentioning. It is a very important and dangerous point. We have to avoid having too many negative references. We should not allow demonization of science field. It is a fundamental issue. I strongly advise against demonising any field. If some field needs to be demonised, there should be very good reasons, because it is creating a spiral of negative references where in the end everybody loses and where innovation is impossible. It is always easier to destroy something than to create it.
Of course, we have to talk about limits and risks. Setting limits is not similar to demonization. I would suggest talking about limits but not destroying or demonising items.
DEUXIÈME TABLE RONDE :
APPLICATIONS DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES EN MÉDECINE HUMAINE : POTENTIALITÉS ET QUESTIONS ÉTHIQUES
Mme Catherine Procaccia. Lors de nos déplacements, en particulier aux États-Unis mais également au Royaume-Uni, nous avons constaté un développement foisonnant des recherches en médecine humaine. Pour certains, CRISPR n’est qu’en phase de recherches fondamentales. Or des essais sur l’homme seront lancés aux États-Unis dès l’an prochain sur certaines maladies génétiques très ciblées.
Les très nombreuses maladies à cause génétique sont les cibles potentielles des thérapies de modification ciblée du génome. Certes aucune application clinique n’est actuellement autorisée avec CRIPSR-Cas9, mais plusieurs sont déjà réalisées avec la technologie des doigts de zinc ou avec TALEN. Le développement est rapide. La modélisation de maladies humaines sur des animaux est très avancée. Les effets hors cible constatés sur les premiers essais se raréfient. Les travaux portent par exemple sur la myopathie de Duchenne, la bêta-thalassémie, les rétinites, voire le diabète, les maladies du cerveau, la maladie d’Alzheimer... Plusieurs études concernent une meilleure compréhension des mécanismes des premières heures de la procréation, avec à la clé une action possible contre les causes d’infertilité. Les essais menés pour lutter contre le virus du sida, bien que jusqu’à présent infructueux, restent prometteurs.
La lutte contre les maladies mortelles à cause vectorielle comme le paludisme, la dengue, le chikungunya ou Zika pourra s’intensifier avec la modification des moustiques concernés.
La modification du génome humain pose des questions éthiques évidentes. Il faut distinguer la modification des cellules somatiques chez un adulte, et la modification des cellules germinales, qui est héréditaire. Cette dernière fait l’objet d’un consensus quasi-général au niveau mondial, avec des formes très différentes selon les zones géographiques et les pays, pour interdire la modification de la lignée germinale humaine.
Il faut également distinguer l’amélioration – ou « l’augmentation » – de l’homme, qui rappelle l’eugénisme de triste mémoire. Des lignes rouges ne doivent pas être franchies. Où les tracer ?
Mme Catherine Procaccia. Nous connaissons bien les activités de l’Agence de la biomédecine (ABM) en matière de prélèvement et de greffe d’organes. Mais nous connaissons moins ses activités cliniques et biologiques d’assistance médicale à la procréation, ses activités de diagnostic prénatal, préimplantatoire et génétique et ses activités de recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines et l’embryon humain.
Monsieur Karim Laouabdia-Sellami, vous êtes docteur en médecine et vous représentez l’ABM. Vous intervenez aujourd’hui pour parler de l’autorisation par l’ABM des recherches géniques faisant intervenir gamètes et embryons, ainsi que pour la procréation médicalement assistée (PMA). Peut-on comparer ces nouvelles techniques avec le Diagnostic préimplantatoire (DPI) ?
M. Karim Laouabdia-Sellami, directeur général adjoint chargé de la politique médicale et scientifique de l’Agence de la biomédecine. L’Agence de la biomédecine est un établissement public administratif créé en 2004 par les lois de bioéthique. Ses champs de compétence couvrent les domaines de la greffe, de la reproduction, de l’embryologie et de la génétique humaine. L’agence est dotée d’instances : le Conseil médical et scientifique, le Conseil d’administration ainsi que d’un Conseil d’orientation, qui veille à la qualité d’expertise en prenant en compte les questions éthiques susceptibles d’être soulevées par les questions scientifiques. Elle rend un avis sur les questions intéressant la recherche scientifique. Elle est obligatoirement consultée sur les autorisations délivrées par l’agence, et particulièrement dans les recherches sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines.
La thérapie génique utilise des gènes et l’information qu’ils portent pour traiter une maladie ou modifier un comportement. La thérapie somatique introduit des gènes dans des cellules somatiques pour traiter un défaut dans les cellules touchées. Les débats portent en particulier sur la sûreté et la capacité des techniques. Les thérapies germinales ou sexuelles s’appliquent à l’embryon au stade de quelques cellules, avec une transmission. Le débat porte sur l’intégralité du génome, les risques d’utilisation à des fins non-thérapeutiques ainsi que le génisme.
L’encadrement de la recherche en génétique
S’agissant de la recherche fondamentale sur les cellules souches, somatiques et germinales, une déclaration auprès du ministère de la recherche avec l’avis du Comité de protection des personnes est nécessaire. Sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines, l’autorisation est octroyée par l’ABM.
S’agissant de la recherche clinique, sur les cellules somatiques, l’autorisation de recherche médicale est demandée à l’ANSM, avec un avis de l’ABM. La recherche en génétique est interdite par la loi sur les embryons et les cellules germinales. En vertu du Code civil, aucune transformation ne peut être apportée au caractère génétique dans le but de modifier la descendance de la personne.
La réglementation actuelle interdit toute intervention dans le but de faire naître un enfant génétiquement identique à une autre personne vivante décédée, la conception in vitro d’embryon ou la constitution par clonage d’embryon humain à des fins de recherche, la création d’embryons transgéniques ou chimériques.
Un embryon ne peut être conçu par clonage ni utilisé à des fins commerciales ou industrielles. Est également interdite toute constitution par clonage d’un embryon humain à des fins thérapeutiques.
La recherche sur les embryons et les cellules souches embryonnaires humaines
La loi a évolué dans ce domaine. Les lois de 2004 et 2011 interdisaient avec dérogation. La loi d’août 2013 prévoit des autorisations encadrées par l’ABM. Les autorisations de recherche sont délivrées par l’agence selon quatre critères : pertinence scientifique, finalité médicale, l’absence d’alternative et le respect des principes éthiques relatifs à la recherche sur les embryons et les cellules souches embryonnaires.
Les embryons sur lesquels une recherche a été conduite ne peuvent en aucun cas être transférés à des fins de gestation. De quel embryon parle-t-on ? Il s’agit d’embryons surnuméraires issus de fécondation in vitro, d’embryons transférables sans anomalie ainsi que sans projet parental, des embryons issus de fécondations in vitro qui ne sont pas transférables du fait d’anomalie morphologique, des embryons issus de fécondations in vitro avec découverte d’anomalies chromosomiques au cours d’un DPI. Le consentement des parents est nécessaire.
Les circuits d’autorisation sont simples : dépôt de la demande d’autorisation avec trois fenêtres par an, examen par un collège d’experts scientifiques, examen par le Conseil d’orientation de l’ABM, décision de la directrice générale de l’agence qui peut autoriser la recherche, renouvelable dans les mêmes conditions.
S’agissant du suivi et du contrôle de l’autorisation de recherche, le responsable de la recherche adresse sa déclaration en début d’activité, un rapport annuel d’activités, un rapport final sur le protocole à la direction générale de l’agence. Deux registres sont instaurés afin d’assurer la traçabilité des embryons et des cellules souches : un registre tenu par les établissements et organismes autorisés à effectuer les recherches ainsi qu’un registre national des embryons et des cellules souches humaines.
Concernant le CRISPR-Cas9, trois demandes d’autorisations ont été déposées à l’agence entre 2015 et 2016. Elles sont conformes aux dispositions prévues par la loi et aux protocoles autorisés.
À ce jour, aucun protocole n’a été déposé pour CRISPR-Cas9 sur la recherche d’embryon.
Mme Catherine Procaccia. Les deux missions centrales de l’ANSM sont d’offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients et de garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie, depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après autorisation de mise sur le marché. L’ANSM autorise les essais cliniques pour les différentes catégories de produits de santé.
Monsieur Race, vous nous parlerez des autorisations par l’ANSM des traitements médicaux de thérapies géniques et des recherches pour la Procréation médicalement assistée (PMA).
M. Jean-Michel Race, directeur à l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM), chargé d’une direction produits. Cette présentation a été élaborée en collaboration avec ma collègue Caroline Semaille, en charge des autorisations des thérapies géniques.
L’ANSM a deux objectifs. Le but est de s’assurer qu’ils ne soient pas des oxymores : assurer un accès le plus rapide et précoce possible à l’innovation tout en assurant le meilleur niveau de sécurité des patients. Notre tâche est parfois difficile puisqu’elle consiste à comprendre les enthousiasmes, lesquels ne doivent pas masquer les risques potentiels pour les patients pouvant être traités. À l’inverse, assurer une sécurité maximum pour les patients ne doit pas nous faire devenir aveugles aux nouvelles thérapies. Les jugements de l’Agence reposent sur l’analyse des équilibres bénéfices/risques. L’un ne doit pas être privilégié sur l’autre pour la prise de décision.
Nous sommes présents ce matin car l’ANSM se situe en aval des recherches les plus pointues via les décisions qui lui incombent relatives à l’application directe sur des compatriotes, malades ou non. Les essais cliniques peuvent en effet également être réalisés sur la base du volontariat.
Nous avons en charge d’autoriser l’utilisation thérapeutique de produits de santé, de techniques thérapeutiques et du diagnostic. À ce titre, les thérapies géniques font l’objet d’un examen et d’une autorisation par l’ANSM avant toute application.
Le décret de mars 2016 octroie également à l’ANSM une nouvelle mission : l’autorisation de toute recherche biomédicale menée dans le cadre d’une assistance médicale à la procréation. Un parallèle peut être fait entre ces deux activités. D’une part, toute demande d’autorisation sera examinée. Cet examen couvre des domaines variés. L’aspect clinique, primordial pour analyser le bénéfice, est complété par d’autres prismes : qualité pharmaceutique, qualité biologique, problématiques de sécurité virale. L’ensemble de ces points est examiné dans la question des autorisations des thérapies géniques que de l’autorisation des essais cliniques en général.
Nous agissons et nous prenons des décisions dans un cadre législatif et règlementaire très précis. D’autre part, le législateur a posé des conditions d’examen relativement voisines entre ces deux activités. Dans les deux cas, la durée pour se prononcer est plus importante (quatre-vingts dix jours) que celle octroyée d’ordinaire pour l’examen d’un essai clinique (soixante jours), et peut être prorogé en cas de nécessité.
En outre, nous avons l’obligation d’une transversalité de compétences et de prendre l’avis d’autres agences avant de nous prononcer. Sur les autorisations de traitement et de thérapies géniques, l’avis du Haut conseil de biotechnologies doit être demandé et obtenu. En matière d’essais cliniques ayant trait à la procréation médicalement assistée, l’avis est demandé à l’ABM. Cette collaboration, qui intervient dès le dépôt des demandes de dossier, permet l’élaboration d’une autorisation acceptant la demande ou posant des questions aux promoteurs des thérapies et des essais de façon à clarifier les questions de bénéfices et de risques.
Il est très important de comprendre cette collaboration et cette transversalité dans nos actions.
Mme Catherine Procaccia. Monsieur Chneiweiss, vous êtes docteur en médecine et docteur en science, directeur de recherche au CNRS, neurobiologiste et neurologue. Vous participez activement aux travaux de l’OPECST en tant que membre de son conseil scientifique. Vous êtes très impliqué dans la réflexion éthique que soulèvent les progrès de la recherche biomédicale.
Vous nous parlerez des enjeux éthiques des nouvelles biotechnologies appliquées à l’homme, notamment celle de modification ciblée du génome et de CRISPR-Cas9.
M. Hervé Chneiweiss, président du Comité d’éthique de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), membre du Conseil scientifique de l’OPECST. Je ne saurais aborder en cinq minutes les questions éthiques induites par un sujet si vaste. Le comité éthique de l’INSERM a publié dès décembre 2015 une première note sur les questions éthiques posées à la recherche médicale par les nouvelles technologies d’édition du génome. Cette note a été implémentée dès février-mars 2016. Elle est disponible, également en anglais, sur le site du Comité d’éthique de l’INSERM. De fortes convergences sont observées avec les conclusions du groupe d’experts d’Ottawa, attestant d’une prise de conscience précoce. Le travail sur cette question éthique posée par l’intervention sur le génome a été initié dès le printemps 2015 dans le contexte d’une réunion internationale des directeurs d’organismes de recherches en juin 2015.
Après avoir souligné la problématique éthique posée au niveau de la transmission éthique possible des modifications génomes, chez l’homme, les animaux ou les plantes, la question fondamentale est de ne pas se contenter d’un constat local. Nous avons donc pris l’initiative d’une réunion européenne le 16 mars afin de constater que plusieurs académies, notamment Leopoldina en Allemagne, avaient déjà, elles-aussi, initié des réflexions et publié des rapports, bien avant celui du Nuffield Council qui, bien que le plus connu, s’avère l’un des plus tardifs.
Dès mars, nous avons constaté l’absence d’une structure de gouvernance. Il manque à la biologie une structure de type GIEC, qui permettrait une réflexion internationale dans le domaine des sciences du vivant. Ces interventions de modifications génétiques ne sont permises que grâce aux progrès du séquençage génétique et des algorithmes des big data, soit d’une convergence d’un grand nombre de technologies autour du vivant qui, certes permettent, mais interrogent également. Les effets hors cible, notamment non-désirée, ont été mentionnés, à l’instar du forçage de gênes de stabilité de la construction tout au long des générations.
Une expertise scientifique rigoureuse doit évaluer la réalité des risques en fonction de la technologie utilisée. Dans quel contexte utilise-t-on quelle technologie ? Cette expertise doit être multidisciplinaire et rendre des rapports pouvant par la suite être utilisés par des structures de gouvernance. La réunion du mois de mars a fait émerger un consensus sur la nécessité de créer un groupe européen d’experts sur ces questions.
Cette réflexion s’est prolongée par une première réunion spécifique sur les questions du paludisme et sur la possible application du gene drive sur les moustiques.
Je retirerais de la réunion de Vienne du 7 septembre, à laquelle des experts européens mais également africains ont pris part, deux éléments.
Premièrement, le groupe d’Austin Smith à Londres sur la question du gene drive, pionniers de cette technologie, a laissé entendre que cette dernière ne sera pas mûre avant cinq à dix ans.
Deuxièmement, les personnes de terrain ont souligné que, depuis les initiatives du Millénaire (2000), l’incidence du paludisme est passée de plus de 900 millions de cas annuels à 350 millions de cas par an, soit une réduction de deux tiers. Le nombre de cas évalué par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a diminué d’un million à environ 438 000. Ces progrès ont été obtenus en quinze ans par de multiples moyens (moustiquaires, formation des populations, lutte contre les eaux stagnantes). Les chercheurs africains ont appelé à ne pas délaisser la recherche sur d’autres méthodes contre le paludisme, telle que la vaccination, en focalisant toute l’attention et les crédits sur ces nouvelles technologies. Le message était de garder l’esprit ouvert, explorer de multiples potentialités et ne pas céder à une idée unique.
La prochaine réunion du groupe international se déroulera le 1er novembre à Buenos Aires et portera sur les applications à l’homme des techniques du génome. Nos collègues latino-américains y ont été conviés. Un nouveau rendez-vous sera fixé fin février en Inde, en liaison avec le Conseil médicale de la recherche indien, probablement à Bangalore pour aborder ces questions.
Au-delà de réunions prestigieuses comme celle de Washington, la réalité d’engagement international des acteurs induit d’aller où se trouvent les experts. Nous espérons pouvoir également organiser un colloque en Afrique.
Mme Catherine Procaccia. Monsieur Cordelier est chercheur et responsable de l’équipe travaillant sur « épigénétique et recherche transrationnelle dans les pathologies pancréatiques ».
Aujourd’hui vous exposerez la tribune que vous avez co-signée, dans le journal Le Monde, sur « L’ingénierie du génome », notamment l’importance pour vous d’une clarification du cadre règlementaire pour réaliser ces recherches.
M. Pierre Cordelier, directeur de recherche INSERM, responsable d’équipe au sein du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse, président de la Société française de thérapie cellulaire et génique (SFTCG). Créée au début des années 2000, la SFTCG est une organisation à but non-lucratif qui représente les intérêts les intérêts de la communauté scientifique concernée par le développement des nouvelles thérapies géniques et cellulaires. Sa création a été impulsée par les avancées majeures produites dans ce domaine, notamment par les équipes françaises. Elle compte désormais cent cinquante membres et a pour mission de promouvoir les progrès thérapeutiques dans le domaine des biothérapies pour tout type de maladies, qu’elles soient génétiques ou acquises.
L’édition du génome est une approche innovante développée les scientifiques. En tant que société savante, notre mission est également de sensibiliser le public aux nouvelles technologies en servant d’intermédiaire pour informer les responsables. Avec la Société française de génétique humaine, nous avons très vite décidé de mener ensemble des réunions scientifiques, notamment au printemps 2015.
Nous avons débattu des conséquences éthiques de l’utilisation des thérapies géniques, mais aussi des cellules souches à un niveau médical. Un premier travail a été de définir au niveau sémantique ce que recouvrait l’édition génétique, laquelle a été définie comme « l’ingénierie ciblée du génome ». Cette réflexion a été reprise au niveau européen, notamment via les tables rondes organisées par la Société européenne de thérapie génique.
Nous nous sommes réunis à l’automne 2015 à Toulouse et avons décidé de travailler sur un texte visant à clarifier le cadre règlementaire qui entoure l’édition ciblée du génome. Une première proposition, d’ordre sémantique, a déjà été mentionnée.
Pour nous, la technologie actuelle n’est pas mieux dans son efficacité et dans sa sécurité. Il semble prématuré de les appliquer en toute sécurité à la modification de l’embryon humain. Le débat et le dialogue doivent être maintenus car des avancées majeures peuvent rapidement se produire dans ce domaine.
Nous sommes toutefois favorables à la recherche utilisant de l’ingénierie ciblée du génome de l’embryon humain. Ces recherches, précurseurs, doivent être menées dans un cadre strict, nécessitant des modifications législatives.
Il est aussi important d’entamer une réflexion sur les vraies applications médicales qui pourraient être concernées par ce type de modifications, en concertation avec les acteurs impliqués dans les sciences humaines et sociales. Nous savons comment éviter la transmission de maladies graves. Je souhaite souligner la qualité d’exception de l’application de cette technologique puisque l’ingénierie ciblée du génome, si elle est un jour assez mûre pour être appliquée en médecine, ne concernera qu’une fraction de patients atteints de maladies rares.
Il nous a paru nécessaire d’exiger un moratoire sur l’usage clinique, qui est interdit par la loi.
Nos propositions visent à promouvoir une recherche responsable sur l’ingénierie ciblée du génome à des fins de recherche, à continuer les expérimentations et les investigations sur les cellules germinales de façon contrôlée pour mieux comprendre les phénomènes physiopathologiques et ce, afin d’anticiper les conséquences sociales de ces développements dans l’objectif d’une protection individuelle et collective.
Un débat citoyen doit reprendre les grandes composantes de la question, notamment au niveau mondial et global.
Mme Catherine Procaccia. Nous allons désormais donner la parole, non pas à des scientifiques, mais à des représentants d’une partie de l’opinion publique.
Monsieur Cottet est directeur général de l’Association françaises contre les myopathies (AFM), une association et malades et parents de malades engagés dans le combat contre les maladies génétiques rares mortelles, les maladies neuromusculaires, pour lesquelles 99 % n’ont aucune aujourd’hui solution thérapeutique.
Les thérapies géniques offrent des perspectives considérables mais doivent être encadrées.
Votre présentation aujourd’hui permettra d’exposer le point de vue d’une association de patients dont les maladies dépendent des avancées technologiques et génétiques.
M. Christian Cottet, directeur général de l’AFM. J’interviens à double titre, en tant que représentant associatif mais également en tant que père d’une enfant touchée par une maladie génétique rare. L’AFM est une association de malades ainsi qu’une organisation opératrice de recherches pour les maladies rares, notamment dans le domaine des thérapies géniques et cellulaires.
Environ sept mille maladies, dont plus de 80 % ont une origine génétique et dont une grande partie sont mono-géniques, sont rares. Les malades sont peu nombreux mais le nombre de maladies est tel qu’il s’agit d’une véritable question de santé publique. 3 millions de personnes sont concernés en France et 30 millions à l’échelle européenne. La diversité des pathologies est grande. Toutes les fonctions biologiques et tous les organes sont susceptibles d’être affectés par ce type de maladies. La moitié touche des enfants. Une partie est lourdement invalidante, souvent mortelle, avec un impact sur le pronostic vital qui est variable.
Le point le plus dramatiquement remarquable est que 99 % de ces maladies ne bénéficient à l’heure actuelle d’aucun traitement curatif, malgré des progrès considérables de la recherche (séquençage du génome, identification de près de quatre mille gènes responsables de ces maladies, etc.). Dans le domaine thérapeutique, les progrès sont lents mais néanmoins constants, avec parfois de véritables innovations de rupture.
Des milliers de maladie, dont la plupart ne concernent qu’un faible nombre de malades, nécessitent l’élaboration d’outils thérapeutiques novateurs, leur maîtrise et leur application à des maladies modèles pour une application à un grand nombre de pathologies. En s’appuyant sur la compréhension fine de l’origine de ces pathologies, les apports thérapeutiques ont naturellement ciblé le gène ou son expression. On peut ainsi citer la pharmaco-génomique, soit les thérapies de l’ADN, ou encore la thérapie génique, consistant à remplacer le gène muté par un gène fonctionnel apporté dans la cellule cible par un vecteur, généralement d’origine virale, ou bien le genome editing, soit une correction ciblée des mutations avec ou sans introduction d’ADN exogène.
Les deux premières familles d’approches thérapeutiques sont aujourd'hui en clinique et les premiers médicaments sont au stade de l’autorisation de mise sur le marché.
Le monde des maladies rares est en mouvement, et ses succès sont appelés à être transposés à un grand nombre de maladies dont les mécanismes moléculaires sont identiques. Dans ce contexte, que dire du genome editing ?
Les technologies sont plurielles, les supports chimiques de cette intervention sont multiples. Il est important de considérer d’abord le concept thérapeutique, et non simplement la biochimie permettant de le mettre en œuvre. Toutes ces approches sont d’origine naturelle et la recherche vise « simplement » à transposer et à orienter ces systèmes vers des cibles que sont l’ADN muté afin de réparer la mutation. Les mécanismes d’action sont les mêmes que les mécanismes naturels de découpe ciblée et de réparation de l’ADN.
Le potentiel thérapeutique est énorme et l’enjeu de la maîtrise de ces techniques est la mise en œuvre d’une vraie médecine de précision. Ces techniques de réparation de l’ADN seront un jour plus puissantes, plus précises, plus sélectives que les thérapies géniques par transfert de gènes, lesquelles représentent déjà une innovation de rupture sur le chemin du médicament. CRISPR-Cas9 est aujourd'hui au stade de la recherche ou en phase préclinique mais les premières approches sont en clinique, pour le SIDA par exemple. Avec CRISPR-Cas9, les approches cliniques en thérapie génique ex vivo pourraient être rapidement en clinique. Ce processus sera vraisemblablement plus long pour la thérapie génique in vivo, qui soulève les mêmes difficultés de vectorisation que la thérapie génique par transfert de gènes et requiert de contrôler les effets hors cible qui pourraient provoquer des mutations non-désirées. Je n’oublie pas la délicate question des cellules germinales.
99 % de ces maladies n’ont aujourd'hui aucune solution thérapeutique. Pourtant, le progrès thérapeutique réalisé ces trente dernières années a été considérable et la science a démontré que l’on peut guérir l’incurable. Les applications cliniques les plus pertinentes sont aujourd'hui obtenues par substitution ou modification de gènes. Demain, ces corrections seront encore plus précises et mieux ciblées, si on s’en donne les moyens.
CRISPR-Cas9 est à l’honneur aujourd'hui mais une autre chimie pourrait l’être demain. Peu importe. Le sens du progrès thérapeutique est là. Il ne faut pas renoncer.
Il faut faire preuve de prudence. Ces nouvelles approches n’en sont pas toutes au même stade de développement. Il est évident que les recherches doivent être encadrées et prendre en compte les précautions méthodologiques les plus rigoureuses et les réflexions éthiques les plus abouties. En même temps, elles ne doivent pas être brimées par abus d’un principe de précaution fondé sur des bases idéologiques, que ce soit au stade fondamental, préclinique ou clinique.
Il ne faut pas perdre de vue que la finalité est de guérir. La question bénéfice/risque demeure donc plus que jamais d’actualité.
Mme Catherine Procaccia. Madame Streb est chargée de la veille bioéthique au sein d’Alliance Vita, une association fondée en 1993 au moment des premières lois bioéthiques.
Docteur en pharmacie, vous avez participé à la première audition publique de l’OPECST du 7 avril dernier sur les nouvelles biotechnologies, au cours de laquelle vous avez demandé l’instauration d’un moratoire.
Vous avez souhaité intervenir lors de l’audition publique de ce jour. Vous avez entendu les attentes de l’association de patients qui vous a précédée.
Votre intervention nous permettra d’entendre la position de votre association concernant les thérapies par biotechnologies.
Mme Blanche Streb, directrice des études d’Alliance Vita. Je souhaiterais examiner les enjeux éthiques émergeant avec ces nouvelles biotechnologies au travers de leur impact sur l’embryon humain.
Le premier enfant génétiquement modifié est déjà né voilà quelques semaines, conçu dans le secret d’un laboratoire et en dehors de tout radar éthique et règlementaire dans un pays où cela n’est pas explicitement interdit. Il a été conçu in vitro par la technique controversée, dite de « FIV à trois parents » par transfert nucléaire. La communauté internationale s’est retrouvée face au fait accompli. Il devient dès lors plus difficile de contester la manière dont il a été conçu.
Pourtant, selon une publication, un certain de pourcentages de maladies mitochondriales serait passé dans cette première cellule. Cela et d’autres inconnus pèsent désormais sur la santé future de cet enfant, cobaye à vie de la technique ayant contribué à le concevoir. Cet enfant et cette famille ne sont-ils pas victimes de fausses promesses, notamment d’un médecin dont l’activité s’oriente sur des problèmes de fertilité ?
Nous avons été étonnés de la manière dont cette affaire a été médiatisée, et de ne voir presque aucune contestation malgré une telle transgression. D’autres enfants naîtront bientôt en Ukraine avec cette technique, pour des raisons de fertilité et non de maladies mitochondriales. Ces modifications génétiques seront donc transmissibles aux générations suivantes et personne n’est aujourd'hui en mesure d’en anticiper les conséquences.
Ceci constitue un précédent. Ne sommes-nous pas déjà dans une fuite en avant ?
Selon un sondage de l’IFOP réalisé en mai dernier, 67 % des Français se disent inquiets devant l’accélération de l’intervention des scientifiques sur le génome humain. Il faut l’entendre car seuls des cadres éthiques, clairs et fondateurs, éviteront que la science ne soit injustement discréditée. Les Français sont très majoritairement opposés à une intervention sur le génome humain ou de leur propre embryon in vitro et 68 % demandent que la France s’engage pour demander un encadrement international de ces pratiques.
La France, pays des droits de l’homme et de la dignité de la personne, dotée de lois bioéthiques et d’institutions capables de débattre à un haut niveau, a vraiment son rôle à jouer sur cette thématique. Nous n’avons pas la vision utilitariste de l’être humain que peuvent promouvoir d’autres pays.
CRISPR-Cas9 est mis en œuvre sur l’embryon humain dans des laboratoires en Chine, en Angleterre et en Suède. Cette technique n’est à l’heure actuelle ni complètement sûre ni totalement efficace. Elle se perfectionne. La tentation ne deviendra-t-elle pas un jour trop prégnante, jusqu’à l’implantation d’un embryon transgénique ?
La recherche sur l’embryon en France a inexorablement évolué depuis que le principe éthique fondateur de l’interdiction totale présent dans les premières lois de bioéthique a été supprimé. Il assurait que la loi sur la primauté de la personne interdise toute atteinte à la dignité de celle-ci et garantisse le respect de l’être humain dès le commencement de sa vie. Le nouveau régime institué par la loi Santé permet la réalisation de recherches biomédicales dans le cadre de l’AMP sur des gamètes destinés à constituer un embryon ou sur l’embryon in vitro lui-même avant ou après son transfert à des fins de gestation dans le but d’améliorer l’efficacité des méthodes d’AMP ou de prévenir ou soigner des pathologies de l’embryon.
Ces mesures interrogent. Une saisine au Conseil constitutionnel a soulevé l’opacité de cette formulation. Aucune précision sur le but de ces recherches n’est mentionnée. Ce nouveau régime, appliqué à l’embryon humain, relève du droit commun des recherches biomédicales, soit du droit commun de la recherche sur la personne humaine. La science nous enseigne que rien ne change dans la nature de l’embryon. Comment alors expliquer qu’il passe du statut de matériau de laboratoire à celui de personne et vice versa selon que la recherche intervient dans le cadre d’une AMP ou non ? Cette loi Santé n’a-t-elle pas révélé l’artifice de considérer l’embryon comme un matériau de laboratoire ? Il est aujourd'hui interdit de faire naître un enfant génétiquement modifié, mais comment, si on se projette dans le futur, prétendre se prémunir des risques dans un système flou et variable, ne reposant pas sur des principes éthiques cohérents, stables et ancrés sur la dignité humaine ?
Ces nouvelles technologies nous questionnent et nous forcent à approfondir les buts qu’elles poursuivent, et notamment l’utilisation de l’embryon humain. Le débat éthique sur la production, la manipulation et la destruction d’embryons humains reste ouvert et l’humanisation du regard sur l’embryon humain est possible, voire plus que jamais nécessaire car nous voyons les limites à ne réfléchir à une éthique qui ne concernerait que les applications.
Notre position est de rappeler la nécessité de protéger l’intégrité de l’être humain, dès son stade embryonnaire, contre toute exploitation qu’elle soit motivée par des intérêts particuliers ou collectifs. La responsabilité envers les générations futures n’est-elle pas de tout mettre en œuvre dès aujourd'hui pour que soit garanti le respect des droits de ceux qui verront le jour plus tard ? La nécessité de préserver la sécurité et la santé et le traitement éthique des techniques de procréation constitue un vrai enjeu sanitaire.
Ces thérapies géniques et de CRISPR-Cas9 ainsi que d’autres techniques éventuelles se révèlent très prometteuses pour soigner des maladies. Néanmoins, manipuler l’embryon humain pour corriger et transformer ses caractères conduit à l’instrumentaliser et à entretenir l’illusion de la suppression de la fragilité.
On commencera par vouloir éviter le pire mais cela conduira inévitablement à prétendre recherche le meilleur. La sélection des gènes par ces techniques glisse vers un génisme dont nous sentons tous la menace. Ces technosciences appellent à un état de vigilance éthique maximale car le seul véritable progrès recherche de manière indissociable le bien de l’homme et de l’humanité entière. Il doit être choisi, partagé, raisonné juste et viser à améliorer la qualité de l’homme sans altérer son environnement et désormais sa nature même.
Mme Catherine Procaccia. Monsieur Simard, vous êtes docteur en génétique, habilité à diriger les recherches sur la biologie intégrative à l’université de Montpellier.
Vous vous intéressez aujourd’hui aux potentialités et aux risques du guidage de gènes (gene drive), cette technique qui permet en un temps très court de modifier une espèce de moustique responsable de maladies mortelles (paludisme, dengue, chikungunya, Zika…), et donc potentiellement d’éradiquer ces maladies. Quelles sont les potentialités du guidage de gènes ? Quelles sont les conséquences environnementales de supprimer ou modifier une espèce vivante ?
M. Frédéric Simard, directeur de recherche à l’Institut de recherche pour le développement (IRD), maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (MIVEGEC). Les moustiques représentent un véritable risque environnemental. En quinze ans, la mortalité due au paludisme a été réduite, sur la base essentiellement du contrôle des vecteurs, et non via la découverte de vaccins ou de la mise sur le marché de médicaments. La possibilité est offerte d’agir sur le vecteur afin d’avoir un impact sur la maladie.
Ces progrès ont été réalisés avec l’utilisation d’insecticides, qui posent un problème sociétal puisque ces produits ne ciblent pas spécifiquement les moustiques mais tuent également les abeilles, les polinisateurs et des insectes utiles à la société. En outre, les moustiques deviennent résistants à l’insecticide. Nous avons donc besoin de nouvelles méthodes de lutte pour compléter ce panel. CRISPR offre une réelle opportunité.
D’autres moustiques transmettent d’autres maladies (dengue, chikungunya, Zika, etc.). Ces moustiques se sont adaptés à la ville et se retrouvent dans des environnements urbains, aux quatre coins de la planète. La transmission de la dengue et du chikungunya est désormais possible dans le sud de la France, même si son ampleur demeure limitée.
CRISPR, chez les moustiques, donne des opportunités de développer des méthodes de lutte, a priori très efficace, avec deux possibilités :
- l’élimination des populations de moustiques en introduisant un gène létal ou en tuant, grâce à CRISPR et de manière héréditaire, un gène bénéfique pour les moustiques, en les rendant stériles localement ;
- l’insertion de gènes antiparasitaires ou antiviraux qui vaccinent le moustique contre les pathogènes qu’ils transmettent et permettre de conserver une population de moustiques dans l’environnement avec un effet environnemental moins important en préservant les chaînes trophiques qui dépendent de ces moustiques, tout en limitant les risques de transmission.
Néanmoins, les populations seront exposées à la piqure de moustique génétiquement modifiée, sans qu’un contrôle ou un choix ne soit possible, ce qui pose un problème éthique. Dans la balance risque/bénéfique, le risque avec les moustiques n’est pas uniquement sanitaire mais également économique. Le paludisme est souvent mortel, la dengue, le chikungunya et Zika ont un impact économique considérable puisque les malades ne peuvent pas travailler. Le manque à gagner est considérable. Une question sociétale liée à l’exposition aux moustiques se pose également. La réflexion sur la transformation génétique des moustiques doit impliquer les chercheurs, les décideurs ainsi que la population.
Ces techniques font partie de l’arsenal des méthodes de lutte mais doivent être réalisées correctement, dans un cadre règlementaire, et en concertation avec les pays du Sud, au regard du caractère mondial de la problématique.
M. Jean-Yves Le Déaut. Une assez forte unanimité est observée pour continuer la recherche. Les potentialités thérapeutiques sont grandes. Des techniques précédentes ont déjà certains produits pouvant être utilisés. Des espoirs de développement d’un certain nombre de thérapies existent.
Vous avez peu abordé la question de thérapie sur des cellules germinales.
Par ailleurs, Madame Streb, nous n’avons pas fait une loi sur les embryons mais sur les cellules souches embryonnaires. La possibilité de faire des recherches sur les cellules souches a été modifiée, afin de comprendre les premiers instants de la vie. à l’instar d’expériences et d’essais cliniques sur des sujets sains ou post mortem, on ne s’est pas interdit d’en faire sur des cellules souches au début de la vie. J’ai participé à ce débat, sur lequel le Parlement a donné son avis. Des embryons surnuméraires sont aujourd'hui détruits conformément à la loi au bout de cinq ans, où des lignées de cellules souches sur lesquelles un travail est réalisé. Nous partageons les mêmes préoccupations éthiques.
Mme Catherine Procaccia. Jean-Yves Le Déaut évoquait les cellules germinales. Une question me taraude depuis le début des auditions. Si la modification du gène d’une de ces maladies est un jour possible, pourrons-nous continuer de refuser d’intervenir sur ces cellules alors que la transmission de la maladie aux générations futures sera ainsi stoppée ?
M. Christian Cottet. Le débat éthique ne devrait pas être conduit sur des bases idéologiques, or tel semble être le cas. Une discussion sur la dignité de l’embryon humain est possible mais ce débat ne soit pas être unilatéral. Doit également être considérée la dignité de ces couples ayant donné naissance à des enfants lourdement dépendants, qui les ont accompagnés pendant des semaines et des mois dans des situations de dépendance et de détresse horrible. Ces enfants sont morts étouffés car leurs fonctions vitales n’étaient plus assurées. Parlons également de la dignité de ces bébés. Le débat doit être éthique, et ne pas se limiter et être orienté sur des bases idéologiques.
S’agissant de la possibilité future, potentiellement thérapeutique, d’intervenir sur l’embryon à des fins de faire disparaître une mutation grave, létale et mortelle de la descendance, je pense que cette question n’est pas d’actualité. Tout débat éthique s’inscrit dans un débat de développement des sciences, des technologies et des techniques. Le jour où ces derniers apporteront, avec une sécurité prouvée et rationnellement démontrée, la possibilité de le faire, le débat méritera d’être posé et ne pourra pas être empêché.
Aujourd'hui, un autre débat teinté de considérations éthiques devra être ouvert sur les nouvelles possibilités thérapeutiques sur certaines pathologies par modification génétique, thérapie génique ou autre approche, lesquelles apportent des potentialités de guérison ou d’amélioration. Il faut accepter que le progrès thérapeutique avance par étapes progressives. Plus ces approches sur le génome sont appliquées précocement, notamment avant que la maladie ait fait des dégâts, plus elles sont efficaces. Aussi, le criblage à la naissance des enfants susceptibles d’être touchés par une pathologie grave deviendra une vraie question sociétale et éthique.
Aujourd'hui, peu de pathologies sont testées à la naissance, notamment car leur détection n’entraînait jusqu’à présent aucune implication thérapeutique. Cet élément changera considérablement dans les années à venir. Pour un grand nombre de pathologies graves, invalidantes, parfois mortelles, la question de l’identification dès la naissance de la mutation de vie deviendra importante, puisqu’un enjeu thérapeutique pour la qualité de vie de cet enfant se posera.
À chaque moment du développement de l’histoire des sciences et des techniques, il faut reposer le débat éthique.
M. Karim Laouabdia Sellami. Une clarification s’impose sur la recherche sur l’embryon et sur la recherche sur l’ANP. Pour rappel, en 2013, la révision de la loi a entraîné des autorisations avec dérogations strictement encadrées. En effet, la recherche en ANP au moment de la fécondation in vitro relève désormais du domaine de la recherche biomédicale. En 2013, une difficulté est intervenue au moment du vote de la loi, récupérée par la suite. Aucune modification du génome humain ou du patrimoine de l’embryon n’est réalisé. Il s’agit de recherches lorsque les techniques sont déjà prouvées à un niveau international et après avis de l’Agence de la biomédecine. L’embryon n’est pas ré-implantable.
M. Pierre Cordelier. En tant que communauté scientifique, nous souhaitons que la recherche sur les cellules germinales soit autorisée mais pas à visée médicale. Les scientifiques seront amenés à donner un avis sur la sécurité, la faisabilité et l’efficacité. Mais la décision demeure collégiale et pluridisciplinaire.
Mme Blanche Streb. Mon propos ne se situe pas sur la thérapie somatique que nous encourageons au regard de ses chances de pouvoir guérir certains malades, mais bien sur la fabrication de l’embryon. La FIV 3 parents n’a visé à soigner personne mais à fabriquer un être humain. Le docteur Zhang, un scientifique américain au Mexique, a instrumentalisé une famille traversant des difficultés par rapport à des maladies mitochondriales et souhaitait un enfant en bonne santé. L’enfant est aujourd'hui malade. Pèsent sur lui de lourdes questions. Cette technique est extrêmement controversée ; et la santé de l’enfant pose question.
On parle de faire des tests cliniques. Dans le futur et au niveau mondial, la conception d’un enfant avec des modifications génétiques, prétendues maîtrisées ou comprises, induit que ses génomes seront uniques. Aucun test clinique global ne pourra donc être réalisé.
M. Didier Gornel. J’ai écouté le débat avec grande attention. Je m’étonne que le changement de paradigme dans certains lieux, notamment aux États-Unis, ne soit pas abordé. En Californie, la Chan Zuckerberg Initiative a un annoncé un projet démesuré, avec un investissement de 3 milliards de dollars, pour mettre un terme aux maladies.
Dans des pays comme la France et les États-Unis, 90 % des décès sont liés aux maladies liées au vieillissement. Dans une optique de droits de l’Homme, la question majeure est la manière de permettre à ces individus qui meurent aujourd'hui de vivre plus longtemps en bonne santé. Monsieur Chneiweiss, un projet Humain brain project est-il envisageable dans le domaine des maladies liées au vieillissement en France et en Europe, où les investissements dans le domaine est surtout public ?
M. Hervé Chneiweiss. La réponse est assez simple dans la mesure où l’une des trois actions prioritaires de l’INSERM est dirigé vers les maladies du vieillissement L’approche ne peut être que multifactorielle. La biologie, notamment celle de la personne humaine, est l’une des composantes du vieillissement, mais les composantes d’environnement (alimentation, mode de vie, etc.) doivent être prises en compte.
Pour les questions de l’embryon, plusieurs notes du Comté d’éthique de l’INSERM ont été publiées, en discussion avec les agences règlementaires. Seules quatre autorisations de recherche sur l’embryon ont été octroyées en France, comparé à vingt-cinq en Belgique, malgré une communauté scientifique plus importante. Des limitations perdurent.
Les questions sur la biologie humaine au premier stade de la vie, qui ne se limitent pas à la génétique, sont si nombreuses. 22 000 gènes existent dans l’espèce humaine, soit 6 % d’ADN. En outre, les gènes n’ont jamais pu être observés hors de son environnement. Nous avons tellement d’éléments à comprendre que la recherche cognitive doit être encouragée, encadrée, et peut-être certaines pourrons éradiquer certaines maladies dramatiques. Qui me dira, qu’au nom de la dignité humaine, il faut laisser naître un enfant atteint de mucoviscidose ?
Sans stigmatiser les patients, au nom de quel principe et de quelle histoire de l’humanité nous interdirions-nous d’éradiquer ses maladies de l’humanité, si nous en avons la possibilité ? Depuis que l’homme existe, son objectif est de lutter contre la souffrance et contre ce qui diminue la dignité humaine par la maladie. Nous continuons cette histoire de l’humanité.
TROISIÈME TABLE RONDE :
APPLICATIONS DES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES
EN AGRICULTURE : LES MODIFICATIONS CIBLÉES DU GÉNOME
DES PLANTES ET DES ANIMAUX
M. Jean-Yves Le Déaut, député, président de l’OPECST. Le débat sur les applications agricoles des biotechnologies est celui qui a été le plus animé lors de notre première audition publique et je prévois qu’il en sera de même aujourd’hui. C’est en effet dans ce domaine que les positions sont les plus divergentes.
Je souhaiterais que le débat que nous allons mener le soit sur des arguments, sur des faits démontrés, sur des raisonnements.
Le débat sur les organismes génétiquement modifiés – les OGM – a été jusqu’à présent impossible en France depuis 1996-1997. Auparavant, les lois relatives à ce sujet étaient passées dans l’indifférence générale. Tentons aujourd’hui de le mener car il est essentiel.
La France était dans les années 1990 un des pays en pointe en matière de biotechnologies agricoles, avec plusieurs centaines de parcelles cultivées. Leur nombre a brutalement chuté à partir de 1999, la dernière culture en plein champ ayant été arrêtée par l’INRA en 2013 avec peu de courage politique puisque cela ne correspondait pas à une interdiction.
La plus grande partie du soja et du maïs cultivés aux États-Unis, au Brésil et en Argentine est transgénique. Ils sont importés massivement en Europe et en France, essentiellement pour l’alimentation animale.
Les variétés végétales issues de la mutagénèse, biotechnologie la plus ancienne et la plus primitive, ne font pas l’objet d’évaluation au titre de la directive européenne n° 2001/18 relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement. Nombre de variétés végétales actuellement cultivées et consommées en France et en Europe en sont issues. Elles sont autorisées par un processus très lent.
La Commission européenne reporte d’année en année son interprétation des nouvelles techniques de modification ciblée du génome des plantes – new breeding techniques, NBTs en anglais – au regard de ladite directive. Certains estiment que, si elles ne comportent pas de transgène, elles ne sont pas considérées comme des OGM ; elles ne sont pas différentes des mutations qui interviennent naturellement et sont le plus souvent indétectables. D’autres estiment que ce sont des « OGM cachées » et qu’elles doivent à ce titre être interdites.
Lors de nos visites, nous avons constaté que les produits pouvaient être classés en trois grandes catégories :
- produits qui pourraient être obtenus par des technologies nouvelles des NBT et par des croisements sexués ;
- des technologies qui ont été ou pourraient être obtenues par mutagénèse
(y compris par des mutations classiques ou des mutagénèses dirigées ;
- aucun matériel héréditaire exogène n’est maintenu dans la descendance des produits obtenus.
Une quatrième catégorie recouvre des produits identiques aux organismes génétiquement modifiés et à leur définition selon la législation européenne. Un consensus souhaiterait qu’il soit soumis aux règles de la directive 2001/18.
Pour les autres catégories, la plupart des pays, à l’exception de l’Autriche qui est restée floue, n’applique pas la directive lorsqu’il n’y a pas d’organismes génétiquement modifiés. Il ne s’agit pas d’un problème technique mais d’un problème politique et d’interaction entre la science et la société.
Tous les sondages montrent que la grande majorité des Français sont opposés aux OGM, dénotant de grandes inquiétudes. Il en est de même en Allemagne. La culture et la commercialisation de produits bio se développent en France, en Allemagne, ailleurs en Europe... Par exemple, le Centre de l’INRA de Pech Rouge à Gruissan a cultivé des plants de vigne génétiquement modifiés via des croisements classiques selon un lent processus ayant permis de développer des résistances naturelles au mildiou. Ce matériel est prêt depuis plusieurs années et pourraient être développé par des techniques plus rapides, personne n’ose les autoriser. Ces vignes pourraient être cultivées sans le moindre apport de sulfate de cuivre, que le bio autorise. Or cette substance est néfaste, notamment pour les microorganismes des sols.
Nous devons avoir ces discussions.
Monsieur Rogowsky, vous êtes docteur en biologie et génétique de l’université de Regensburg en Allemagne. Vous êtes maintenant chercheur à l’INRA.
Premier institut de recherche agronomique en Europe, deuxième en sciences agricoles dans le monde, l'INRA mène des recherches au service d'enjeux de société majeurs : [nourrir la France et la planète, assurer une alimentation saine et durable, anticiper et lutter contre le changement climatique, innover en sélection végétale et animale, réduire la dépendance aux pesticides et aux engrais, conserver la biodiversité génétique…]
Vous êtes le coordonnateur du projet GENIUS (2012-2019) : « Ingénierie cellulaire : amélioration et innovation technologique pour les plantes d’une agriculture durable ».
Vous nous parlerez aujourd’hui de la recherche en biotechnologies et de la mobilisation du levier génétique en agriculture. En quoi l’apparition des nouvelles techniques de modification du génome des plantes (new breeding techniques – NBTs) renouvelle le sujet ?
M. Peter Rogowsky, chef adjoint du département Biologie et amélioration des plantes (BAP) de l’Institut national de recherche agricole (INRA). Je commencerai par évoquer l’application en recherche, l’INRA étant, avant tout, un institut de recherche qui se doit d’être présent dans ces nouvelles biotechnologies, en poursuivant plusieurs objectifs :
- les utiliser comme outils, la recherche fondamentale se concentrant sur la compréhension de la fonction des gènes ;
- les apports possibles pour l’agriculture ;
- maintenir une expertise publique et française dans le domaine ;
- assurer une veille scientifique, avec notamment l’arrivée de la modification de l’épigénome plutôt que du génome.
Si je partage l’enthousiasme des chercheurs pour ces nouvelles technologies, et notamment CRISPR-Cas9, je suis plus réticent quant à la surenchère médiatique sur leurs applications en agriculture. CRISPR-Cas9 ne constituera pas une solution miraculeuse pour tout, et encore moins la seule solution pour les défis de l’agriculture. Il sera important d’intégrer l’apport de la technologie dans des systèmes de culture globaux.
Deux limitations sont actuellement identifiées : les connaissances sur les gènes et la manière de les éditer ainsi que la capacité de mettre en place l’ingénierie cellulaire, soit faire agir les nucléases dans l’espèce et la variété qui intéressent.
Cette technologie représente trois atouts majeurs. CRISPR-Cas9 donne une précision accrue dans la modification de l’ADN, comparé à la mutagénèse chimique ou à la transgénèse classique. Il induit une diminution du nombre de générations en sélection. En outre, un élargissement réfléchi de la base génétique est possible par la modification du gène existant pour créer des allènes qui n’existaient pas dans la variabilité naturelle de l’espace.
Pour illustrer ce qu’on peut faire avec ces technologies, GENIUS travaille sur plusieurs projets (modification de l’amidon de la pomme de terre, modifications de l’architecture de la racine du riz, résistances de la tomate, etc.). Ces exemples illustrent que la technologie de modification du génome n’est pas limitée à une application particulière ou à des composantes du rendement. Elle peut être appliquée pour diminuer les intrants, pour diminuer l’utilisation des pesticides, augmentation la qualité nutritionnelle, etc. On peut également imaginer des applications en agro-écologie, comme sur des traits telle que l’aptitude à l’association entre plantes et micro-organismes.
S’agissant du contexte légal, l’INRA attend les décisions des autorités européennes et françaises, et se soumettra à ces décisions. Concernant le contexte éthique, l’INRA a mandaté le Comité éthique pour se pencher sur ces questions.
Il est important, pour une discussion sereine, d’éviter les amalgames. Très souvent, ces nouvelles technologies sont présentées de la même manière que la monoculture. Or, elles peuvent être appliquées à d’autres types de cultures. Elles sont également associées à l’agriculture intensive, mais des applications sont envisagées en agriculture biologique. Elles sont également souvent assimilées aux multinationales alors que de nombreuses start-up leaders du monde des végétaux existent dans le domaine.
La modification ciblée du génome constitue un formidable outil de recherche.
M. Jean-Yves Le Déaut. Madame Brosset, vous êtes professeure en droit public à l’université Aix-Marseille. Vous avez obtenu votre doctorat en droit public sur « Biotechnologie et droit communautaire : le génie génétique ». Vous faites partie du comité économique, éthique et social (CEES) du Haut Conseil des biotechnologies (HCB).
En tant que spécialiste en droit européen et protection, de la santé et du droit de l’environnement, vous nous parlerez aujourd’hui des nouvelles techniques de modification du génome des plantes (new breeding techniques – NBTs) au regard du droit de l’Union européenne. Ces nouvelles techniques sont-elles considérées comme des OGM ?
Mme Estelle Brosset, professeure en droit public à l’université Aix-Marseille. Je résumerai les principaux éléments d’un travail juridique mené à l’université et dans le cadre du HCB, dont les principaux résultats sont publiés.
Ce travail juridique en est à ses prémisses. Il a largement bénéficié d’échanges avec d’autres personnalités qualifiées au sein du HCB au démarrage.
L’une des questions centrales sur le plan politique et juridique est : les NBT produisent-elles des OGM au sens de la directive 2001/18 ? La question est d’un intérêt majeur puisqu’en fonction de la réponse des plans produits via ces NBT seront ou non soumises aux obligations de la directive, ce qui est déterminant pour les professionnel intéressés par de telles techniques, pour les consommateurs et plus largement pour le grand public. Ma réponse sera articulée en deux points.
(I) Tout d’abord, il s’agit d’identifier et d’interpréter in abstracto, de manière littérale, les éléments de la définition prévue par la directive 2001/18. Cette dernière énonce, dans son article 2.2, qu’un OGM est « un organisme, à l’exception des êtres humaines, dont le matériel génétique a été modifié d’une manière qui ne s’effectue pas naturellement par multiplication ou par recombinaison naturelle ». Un OGM est ainsi défini sur la base du procédé de modification employé, « non naturel ». Dans les annexes, il est prévu que la modification génétique doit intervenir, entre autres, du fait de l’utilisation de techniques énumérées à l’annexe 1A. A contrario, on ne peut parler de modification génétique en cas d’utilisation de certaines énumérées exhaustivement à l’annexe 1B.
Prenant chaque élément de cette définition plutôt précise, mais adoptée avant l’apparition de NBT, l’analyse a consisté à envisager, aucune jurisprudence n’étant disponible, les interprétations possibles en droit. Or, mon constat est celui de possibilités d’interprétation sur chacun des éléments de la définition, possiblement hétérogènes et donc, insusceptibles de déboucher sur une réponse univoque, soit sur un constat de qualification des NBT comme OGM ou non.
Par exemple, le matériel génétique de l’organisme doit avoir été modifié d’une manière « qui ne s’effectue pas naturellement ». Ce critère est néanmoins susceptible d’être apprécié de manière différente au plan de son libellé. L’interprétation la plus élémentaire, absolue, s’attache à la manière dont en soi un organisme a été modifié, laquelle déclenche la qualification d’OGM. Dès lors, la modification du génome crée un OGM. Une autre interprétation plus relative pourrait être retenue, selon laquelle l’OGM est un organisme dont le matériel génétique a été modifié d’une manière qui n’aurait pas pu s’effectuer naturellement. Ici, la modification est envisagée par comparaison. Dès lors qu’elle aurait pu en principe se réaliser naturellement, la qualification d’OGM ne devrait pas s’appliquer.
Les interprétations peuvent également varier en fonction des autres éléments de la définition, notamment les fameuses listes de techniques incluses ou exemptées. Par exemple, l’annexe 1B considère les organismes obtenus par mutagénèse, sans plus de précisions, sont exclus du champ d’application de la directive. Eu égard à l’absence de précision concernant le type de mutagenèse visé, il est possible de considérer que la mutagénèse ici couvre tous les types de mutagenèse, comme ciblée ou dirigée. Il est au contraire possible de considérer, conformément au principe d’interprétation stricte des exceptions et en considérant la directive, que seules les mutagenèses conventionnelles, dont la sécurité est depuis longtemps avérée, sont exclus.
Des raisonnements similaires peuvent être conduits sur tous les éléments de la définition.
Eu égard à cette situation d’ensemble, assez ordinaire en droit, je conclus que plusieurs interprétation sont possibles, ce qui implique en pratique la nécessité pour l’interprète de choisir.
(II) C’est la raison pour laquelle, parce que l’interprétation est tout autant un acte de volonté que de connaissance, il est important d’identifier le(s) responsable(s) de cette interprétation et les principes d’interprétation qui sont les siens. La Commission a annoncé la publication d’une communication interprétative depuis 2007, laquelle ne devra pas créer d’obligations nouvelles par rapport à la directive et ne liera donc ni les États ni les personnes physiques ou morales. En cas contraire, elle pourrait être annulée par la Cour de Justice européenne (CJE).
S’agissant de la directive, la Cour de Justice est en charge, en dernier ressort, d’interpréter le droit de l’Union. Certes, elle doit être saisie. Néanmoins, le Conseil d’État français vient de poser des questions préjudicielles à la CJE, qui est officiellement saisie de cette question. Une fois saisie, la Cour procèdera à l’examen du droit de l’Union, à son interprétation, à l’appréciation de sa viabilité mais elle n’en tirera aucune conséquence pour le droit national et la procédure en cours. Il appartient à la juridiction de renvoi de le faire.
Les principes qui guident l’interprétation de la Cour sont les suivants. Premièrement, l’interprétation autonome du droit de l’Union. La Cour exclut un renvoi aux droits nationaux du fait des exigences d’une application autonome. Elle se réserve le droit à une autarcie interprétative. Deuxièmement, pour faire advenir cette interprétation autonome, la Cour s’arrime régulièrement aux arguments de la science, ceux qui sont rapportés par l’ensemble des intervenants et la juridiction de renvoi dans le cadre des affaires. Troisièmement, la Cour, en plus de l’interprétation littérale, recourt régulièrement à une interprétation théologique, quant au but du texte. Ce dernier est le principe de précaution à propos duquel la jurisprudence est déjà très dense. La Cour définit ainsi le principe de précaution : « Les institutions peuvent prendre des mesures de protection sans avoir à attendre que la réalité ou la gravité des risques soient pleinement démontrées », tout en soulignant que le principe de précaution « ne peut appliquer ces mesures de protection sans évaluation préalable des risques suspectés qui ne doivent pas simplement faire apparaître des risques purement hypothétique mais des risques plausibles ».
Pour conclure, la Cour est l’interprète du dernier ressort du droit existant. Dans le cas où l’interprétation ne satisferait ni les autorités compétences ni les parties prenantes, une révision du droit existant, qui n’est pas aisée mais possible, peut permettre de surpasser l’interprétation de la Cour.
M. Jean-Yves Le Déaut. Monsieur Devron, vous êtes également membre du CEES du HCB.
L’UFS réunit cent trente entreprises (PME familiales, coopératives, multinationales) actives dans la recherche, la production et la commercialisation de semences pour l'agriculture, les jardins et le paysage.
Vous nous parlerez aujourd’hui de la vision des industriels pour ce domaine d’application des biotechnologies dans l’agriculture.
M. Eric Devron, directeur général de l’Union française des semenciers (UFS). J’interviens au nom de l’UFS, organisation professionnelle représentant l’ensemble des entreprises implantées en France ayant pour activités l’élaboration variétale, la production de semences ainsi que la commercialisation de semences et de plantes.
Deux aspects caractérisent le secteur semencier français. Tout d’abord, sur le plan économique, le secteur est le premier producteur de semences européen et le premier exportateur mondial, soit un chiffre d’affaires de 3,3 milliards d’euros par an, dont 1,45 milliard est exporté. En outre, nous disposons de nombreuses implantations dans les régions et dans les territoires agricoles et agro-climatiques. Notre secteur est diversifié : 244 entreprises, dont de très nombreuses PME et ETI. Le secteur représente 10 000 emplois et fait travailler 18°000 agriculteurs multiplicateurs.
Le maintien de la performance et de la diversité du secteur, ouvert et hautement concurrentiel, dépendra des conditions d’accès aux techniques d’amélioration des plantes et aux progrès qu’elles rendent possibles.
Sur le plan de la recherche, et de l’orientation de nos programmes de recherches, nos entreprises prennent en compte les attentes exprimées par les filières de production, très importantes en agriculture, par les politiques publiques et par la société en général. Nous touchons à l’environnement et à des éléments sensibles pour les citoyens : santé, alimentation.
Aussi, le secteur semencier contribue à une agriculture durable et compétitive. Pour répondre à ce double objectif, qui constitue une sorte d’oxymore, les entreprises retiennent comme cadre de référence, plusieurs cadres directeurs nationaux. Le rapport « Agriculture et Innovation 2025 », commandité par le Premier ministre et par le ministère de l’environnement et de l’agriculture en 2015, a fait l’objet d’une publication. Il souligne l’importance de la mobilisation du levier génétique pour faire face aux nombreux enjeux que l’agriculture doit relever.
Le plan d’action « Semences et agriculture durable » vise quant à lui à favoriser l’innovation au service de l’agro-écologie dans le secteur des semences et plantes en orientant la sélection végétale et en préservant les ressources phyto-génétiques.
Enfin, le plan « Écophyto », plus large que notre seul secteur, recommande, dans son Axe 2, d’amplifier les efforts de recherches, le développement et l’innovation pour atteindre les objectifs de réduction de recours aux produits de protection des plantes.
Dans chacun de ces trois programmes, l’amélioration des plantes est identifiée comme un levier fort de progrès. Il est évident que la capacité à le mobiliser dépendra grandement de l’accès laissé aux technologies et à l’innovation, lui-même dépendant du cadre règlementaire qui s’appliquera aux produits issus de cette nouvelle technologie.
À cet égard, il faut souligner que les nouvelles technologies, à la différence de la transgénèse, sont techniquement et économiquement accessibles aux entreprises de petite taille et intéressantes pour les espèces dites « mineures » et à la sélection française si le cadre règlementaire qui leur sera appliqué le permet.
Attachons nous au potentiel de mobilisation du levier génétique à travers l’utilisation des nouvelles techniques d’amélioration des plantes pour répondre aux grands objectifs des plants présentés par les pouvoirs publics d’une part, et à son potentiel de réalisation par les acteurs français du secteur semencier d’autre part. Les deux dépendent grandement du cadre règlementaire de ces technologies.
S’agissant du statut des techniques d’amélioration des plantes concernées, l’UFS ainsi que quatre autres organisations agricoles a proposé au HCB une approche scientifique afin de définir un cadre règlementaire. Nous y suggérons d’évaluer les technologies et les produits qui en sont issus à la lumière de trois critères. L’atteindre d’au moins un critère impliquerait que la technique soit exclue du champ de la directive 2001/18 :
- le produit peut être obtenu par croisements sexués ;
- le produit peut être obtenu par mutagénèse ;
- du matériel héréditaire homogène dans la descendance des organismes obtenus n’est pas introduit.
L’intérêt de cette proposition méthodologique tient également au fait qu’elle permettra aux futures évolutions technologiques d’être analysées selon cette grille, donnant une visibilité à tous pour les années à venir : opérateurs et autorités règlementaires.
En conclusion, les nouvelles biotechnologies constituent des outils complémentaires pour le secteur semencier au service d’une agriculture durable et compétitive, adaptée aux enjeux du XXIe siècle. Leur encadrement règlementaire doit faciliter leur utilisation la plus large possible sur la base de critères prévisibles et scientifiquement robustes. Cette innovation de rupture doit rester accessible au plus grand nombre et au service des problématiques les plus diverses.
M. Jean-Yves Le Déaut. Monsieur de Kochko, vous êtes, depuis 1995, un agriculteur biologique dans le sud-ouest de la France. Vous animez le Réseau Semences paysannes (RSP). Vous représentez les Amis de la Terre au HCB, dont vous êtes le vice-président démissionnaire du CEES.
Vous avez participé à la première audition publique de l’OPECST du 7 avril dernier. Vous nous parlerez des défis écologiques liés aux nouvelles biotechnologies en agriculture.
M. Patrick de Kochko, représentant des Amis de la terre. J’étais représentant des Amis de la Terre au HCB dans la première mandature, et représentait le réseau Semences paysannes lors de la seconde mandature. Je remplace aujourd'hui la représentante des Amis de la Terre, en étant toujours membre.
Pour les Amis de la terre, nous pourrions démontrer que les règlementations de ces nouveaux OGM que vous semblez déjà avoir choisi aura des conséquences sociales désastreuses, génèrera encore plus d’inégalités économiques, érodera toujours plus la biodiversité, sans parler des conséquences sanitaires moins prévisibles que celle de la vache folle ou de l’amiante.
Selon l’interview de Jean-Yves Le Déaut dans Informatique agricole, les Amis de la Terre sont des écolos conservateurs, des marchands de peur voire des fadas, selon le rédacteur. Pourtant, voilà dix-huit ans, le président m’avait invité ici-même comme paysan victime des OGM brevetés de Monsanto qui avaient contaminé ma récolte de soja bio, qui avait mis en faillite le transformateur allemand qui avait acheté mon soja et qui avait imposé à la filière bio de coûteuses mesures de protection et de traçabilité jamais compensé.
Aussi, nous avons surtout des questions à vous transmettre.
Édition de gènes, ingénierie ciblée, nouvelles techniques de sélection ADN, ciblage, etc. En dehors de la nouvelle sémantique développée par l’industrie, quelles sont les nouveautés avec ces nouveaux OGM, ces CRISPR-Cas9 dont Monsanto vient de racheter une partie des licences ? Moins de transgénèse, plus de mutagénèse, mais pour nous, toujours des OGM et surtout, toujours plus de brevets sur les vivants. Si vous autorisez la culture de ces plantes sans le cadre minimal, mes problèmes de paysans seront encore plus grands. Mes clients n’en veulent toujours pas et si mes semences paysannes sont contaminées par les plantes brevetées du voisinage, comment le saurais-je ? Comment m’en protéger ? Comment me défendre face au risque de procédure en contrefaçon pratiqué abondamment par les firmes ? Comment enlever les gènes brevetés de mes semences ? Serons-nous condamnés à semer uniquement les semences de l’industrie, ou à disparaître comme le maïs bio a disparu d’Espagne, envahie de maïs OGM ?
Avant de permettre à ces technologies d’intégrer la chaîne alimentaire jusqu’à notre intestin, il faudrait que cet office parlementaire réponse aux questions éthiques et de démocratie alimentaire que se posent les citoyens. Quels progrès le brevet sur le vivant, que vous refusez d’interdire, a-t-il pu apporter aux paysans qui produisent sans polluer ? Plus largement, l’analyse de l’état sanitaire des populations, sujette à l’accélération d’épidémie de l’obésité, de diabète et de cancer, force à s’interroger sur les progrès apportés par les OGM aux citoyens-mangeurs, aux paysans indiens, aux paysans burkinabè ? Il est indéniable que la course au brevet sur le vivant génère de plus en plus de concentration des sociétés transnationales. Quels progrès pour la démocratie apportera le rachat de Monsanto par Bayer et celui de Syngenta par ChemChina ? Comme vous le savez, je siège au HCB depuis sa création. Il ne réunit aujourd'hui plus qu’un club de scientifiques experts en biotechnologies, d’industriels avec lesquels ils travaillent et d’élus souvent mais aux positions pro-biotechnologies bien connues. La composition et le fonctionnement du Comité scientifique du HCB n’a jamais permis l’expression des controverses, et le fonctionnement de son CEES a été modifié pour permettre le retour du lobby pro-OGM démissionnaire, revenu en ordre de marche derrière la société Limagrain, qui cumule plusieurs sièges.
Quelle confiance un citoyen peut-il avoir dans ces petites évaluations entre amis ? Si ces nouveaux OGM échappent à la règlementation, le HCB deviendra certes définitivement inutile, mais casser le thermomètre n’a jamais fait baisser la fièvre.
Vous-même, Monsieur Le Déaut, comment pouvez-vous évaluer les choix scientifiques et technologiques alors que, sur les points fondamentaux de la coexistence et des brevets, vous n’avez pas participé au débat du CEES dont vous faisiez pourtant partie.
Pour les plantes, le brevet sur les gènes est au certificat d’obtention végétale ce que la bombe atomique est à l’opinel. Il est l’outil ultime du totalitarisme technologique auquel les citoyens sont soumis sans le savoir. Comment se fait-il que 80 % des citoyens ne veulent toujours pas des OGM, ni dans leurs champs ni dans leurs assiettes alors que leurs élus des lois qui les imposeront ? Quelle est cette démocratie dont les élus se moquent des demandes de la société pour ne servir que les intérêts des actionnaires des multinationales ?
Comment se fait-il que la recherche publique concentre l’essentiel de ses ressources vers des biotechnologies en mettant ses moyens au service d’industriels qui captent le bénéfice avec les brevets ? Pourquoi les politiques n’orientent-ils pas au contraire la recherche publique vers une agriculture et une alimentation saine, voulue par les citoyens ? Concernant ce dossier spécifique de nouvelles techniques de manipulation génétique, nos positions sont connues. Elles produisent des OGM qui doivent être évalués et étiquetés comme tel. Ce n’est pas parce que la multinationale française Limagrain en veut, ni parce que Bayer rachète Monsanto, que cadre règlementaire européen et français, déjà minimal doit être assoupli.
Après la contamination de mes champs en 1996, j’ai exploré toutes les voies légales possibles (plainte en 1998, témoignage devant le Sénat, class action aux États-Unis en 1999, etc.). Tout a été classé sans suite. Des essais autour des parcelles de l’agriculteur-promoteur d’OGM, financé par le Conseil régional d’Aquitaine, ont démontré la contamination des semences paysannes. Une plainte en 2007 pour prévenir les risques de contamination à venir puisque le paysan comptait replanter. Le jugement a demandé de placer nos ruches et nos maïs ailleurs. J’ai ensuite participé au Grenelle de l’environnement pour demander une évaluation indépendante et démocratique avec la société civile. J’ai siégé six ans au HCB, dont plus d’un an comme vice-président. Nous attendons désormais la réponse de la Cour de justice de l’Union européenne, saisie par le Conseil d’État à notre initiative sur le dossier des OGM résistants aux herbicides cultivés en cachette en France. Que me reste-t-il pour faire respecter mon droit à produire sans OGM ni brevet ? Que reste-t-il au citoyen pour exercer son droit à choisir une alimentation vivante et non-brevetée ?
En ce qui me concerne, après vingt ans de recours et d’actions légales, constatant l’absence de démocratie sur ces dossiers, je pense avoir atteint l’état de nécessité. S’il le faut, j’irai faucher les plantes brevetées menaçant mes semences paysannes.
M. Jean-Yves Le Déaut. L’OPECST est intervenu sur les brevets sur le vivant. Ses positions sur la brevetabilité du vivant ont toujours été claires : on ne peut breveter un gène en tant que tel. Cette position commune correspond aujourd'hui à ce que la loi prévoit.
Quel progrès pour les agriculteurs, y compris dans les régions du monde qui ne sont pas les nôtres ? Nous essayons précisément de les évaluer, notamment en nous rendant au Brésil et en Argentine. Nous souhaitions savoir pourquoi les paysans du Brésil, qui avait une législation anti OGM, avaient adopté les OGM. Quels sont les paysans qui ont réalisé ce choix ? Nous avons constaté que la culture illégale d’OGM ayant conduit à la loi de 2006 au Brésil n’est sans doute pas la bonne solution.
Quant à la protection de vos cultures, la loi de 2008 a été votée. Certains de vos amis ont affirmé qu’elle était satisfaisante. Ce texte, qui parle de la contamination possible de parcelles avoisinant des espaces cultivés, demeure sans effet en l’absence d’expérimentation et de culture. Nous nous sommes préoccupés d’une loi qui n’a in fine aucun impact.
Nous avons écouté, comme en atteste la loi de 2008, laquelle protège la possibilité de cultiver des parties bio à côté de cultures OGM. Ces dispositions ne sont pas appliquées puisque la possibilité de réaliser des essais et de cultures n’est pas envisageable. La démocratie doit écouter l’ensemble des parties prenantes. Vous affirmez que notre religion est faite. En effet, nous avons des avis, qui sont les mêmes depuis plusieurs années, même s’ils évoluent.
Nous essayons d’observer ce qui se passe ailleurs pour en tirer des leçons, des bienfaits ou des mises en garde.
Vous avez cité de grosses entreprises Si la question avait initialement été abordée sous l’angle de la propriété intellectuelle, les faux débats rapportés en France n’auraient peut-être pas eu lieu. En effet, il s’agissait un vrai sujet. Aujourd'hui, une concentration de questions firmes américaines est observée. En Argentine, les représentants de Limagrain font de la recherche, car cette dernière n’est pas autorisée en France. En outre, Limagrain paie 240 millions de royalties par an à Monsanto, soit plus que l’effort de recherche assuré par la France.
En tant que parlementaire, nous devons réfléchir à ces questions.
Monsieur Kastler, vous êtes syndicaliste paysan, retraité de l’agriculture. Auparavant vous étiez un vigneron, éleveur de brebis, ainsi que fromager.
Vous êtes également membre démissionnaire du CEES du HCB.
Vous avez également participé à la première audition publique de l’OPECST du 7 avril sur les nouvelles biotechnologies et nous vous donnons l’occasion de vous exprimer à nouveau.
Votre intervention portera également sur les défis écologiques liés aux nouvelles biotechnologies en agriculture.
M. Guy Kastler, membre fondateur de la Confédération paysanne. Il est légitime que les paysans puissent s’exprimer. En tant que vigneron, et voisin de vignes de Pech Rouge, je souhaite rappeler qu’il ne s’agit pas de vigne OGM mais de croisement interspécifique. En tant que fromager, vingt-cinq ans durant, j’ai inséré de la quinosine dans mon lait tous les matins, elle n’était pas génétiquement modifiée. Nous parlons aujourd'hui de modification génétique et non de fermentation ou de caillage du lait.
Je souhaiterais soulever plusieurs contradictions dans ce débat.
D’une part, ces nouvelles technologies sont décrites comme innovantes et susceptibles de révolutionner l’agriculture et d’apporter des solutions à de nombreuses impasses tel que le réchauffement climatique. D’autre part, la directive souligne un encadrement règlementaire pour ces techniques de modifications « traditionnellement utilisées pour diverses applications et dont la sécurité est avérée depuis longtemps ». Nous parlons aujourd'hui d’éléments qui ne sont pas encore utilisés dans les champs, du moins je l’espère. Comment alors les exonérer de la règlementation sous prétexte que la sécurité est avérée depuis longtemps ?
Par ailleurs, les semences se réfèrent aux cellules germinales. Je ne compare pas l’humain à la plante, mais les cellules germinales induisent une reproduction dans la descendance et une dissémination dans l’environnement. On ne peut donc plus se contenter d’une analyse bénéfices/risques. Un travail sur les incertitudes et sur les contingences est également nécessaire. Personne ne peut prédire les conséquences d’une reproduction dans l’environnement.
Les impacts et les conséquences sont d’une part sanitaires et environnementaux, mais également socio-économiques.
Premièrement, le brevet. Jusqu’à présent, les brevets portaient sur la matière biologique (plantes, gène identifiée). Ces techniques, lesquelles prétendent réaliser les mêmes process que ceux observés naturellement, les brevets portent sur des informations génétiques, dématérialisées par l’ordinateur, qui s’appliquent à la matière. Elles s’appliquent ainsi à une plante qui, dans mon champ, porte la même information génétique que celle contenue par l’invention brevetée. Ainsi, d’aucuns revendiqueront un type de propriété sur ce que mes parents ont cultivé et que je cultive encore dans les champs. Sans solutionner cet aspect, il est impossible de débattre sereinement, notamment des progrès scientifiques, techniques et agronomiques liés à ces nouvelles technologies génétiques.
En effet, la totalité des ressources génétiques existantes sur la planète, qu’elles soient aujourd'hui au sein de collections ou dans les champs des paysans, appartiendra en quelques années à trois multinationales détenant les deux tiers du marché mondial des semences et des pesticides. Ces trois entités possèdent aujourd'hui tous les brevets car elles ne cherchent plus à s’emparer du marché de leurs concurrents, en les rachetant éventuellement, ou à s’emparer des collections de ressources génétiques de leurs concurrents, mais à s’emparer de l’information de leurs concurrents, expliquant les fusions actuelles à la faveur des entreprises possédant les portefeuilles de brevets les plus importants.
Deuxièmement, le gene drive, souvent évoqué, constitue un parfait exemple. En l’absence de règlementation de ces techniques, une espèce végétale pourrait être supprimée. Quelle évaluation sera effectuée au préalable de la mise en marché d’une nouvelle variété ? Le procédé utilisé pour l’obtenir ne sera pas connu. Seuls ses bénéfices, tel que la résistance à un insecte, sera mise en exergue, sans que ses éventuels effets néfastes, telle que la disparition d’une espère végétale, ne soient soulignés. Émergeront ainsi des niches écologiques, qui seront immédiatement occupées par d’autres organismes vivants, lesquels pourraient s’avérer plus pathogènes que les précédents supprimés.
De plus, la puissance de ces techniques est inquiétante. L’« amélioration des plantes » était jusqu’à présent assurée par une sélection paysanne millénaire, processus lent qui respecte le rythme naturel. Ces nouvelles technologies induisent un rythme beaucoup plus rapide. En quelques années, un gène peut être mis en œuvre sur toute la planète. Sous prétexte de gagner du temps et de l’argent, on ne respecte pas le temps de la nature afin que les écosystèmes absorbent ce nouvel élément de l’environnement. La nature peut ainsi sélectionner et multiplier ce qui peut contrôler cette dissémination dans l’environnement. Cette problématique a été mise en exergue avec les espèces envahissantes. En l’absence de pathogène, l’espèce, dans son nouveau milieu, se multiplie et envahit tout.
Le travail d’Estelle Brosset est intéressant. Néanmoins, est-ce bien une solution de demander à des experts juridiques de réécrire la loi ? N’est-ce pas le rôle des politiques de choisir ? La loi ne mentionne pas « qui pourraient être obtenus », mais précise bien « qui sont obtenus ». L’avis du comité ne peut consister à constater que « la messe est déjà faite » et que ces nouvelles techniques ne rentrent pas dans le champ d’application de la directive OGM. Un débat est nécessaire.
Enfin, ces technologies sont présentées comme la seule solution envisageable, pour notamment répondre aux problématiques du climat, l’augmentation de la population, etc. Voilà un siècle, les sélections paysannes ont été interdites. En dix ans de sélection paysanne sur du maïs bio, nous avons obtenu les mêmes rendements que les meilleurs hybrides et ce, dans des conditions d’agriculture biologique. Nous respectons le territoire et le climat. Dix ans uniquement. Si les semences paysannes ne sont pas une panacée, vous ne pouvez pas dire qu’aucune autre solution n’est possible. Au niveau mondial, un ensemble de travaux de sélection participative, en collaboration avec des paysans, permettant, en respectant les techniques traditionnelles de sélection, à obtenir des plants résistants. D’autres voies alternatives aux biotechnologies sont possibles.
Pour conclure, un travail a été initié sur le brevet dans le cadre de la loi Biodiversités, pour lequel je salue le Parlement. Vous avez refusé qu’un produit, issu de sélection conventionnelle, puisse être breveté, qu’un brevet sur une matière biologique puisse s’étendre à une autre matière biologique. Malheureusement, vous n’avez pas interdit qu’un brevet sur une information génétique puisse s’étendre à mes semences qui contiennent la même information génétique, avec des procédés de croisement traditionnels. Les brevets déposés ces dix dernières années portent exclusivement sur des informations génétiques, quel que soit le procédé utilisé. Ainsi, mes semences appartiennent à Monsanto, ChemChina, etc.
M. Jean-Yves Le Déaut. Monsieur Gangneron, vous êtes un exploitant agricole, d’une ferme de cent soixante hectares depuis vingt ans. Vous êtes président de la chambre d’agriculture du Cher et faites partie du groupe « agriculture » du Conseil économique social et environnemental (CESE).
Vous intervenez aujourd’hui sur les enjeux des nouvelles biotechnologies en agriculture.
M. Etienne Gangneron, vice-président de la Fédération nationale des syndicats d’exploitants agricoles (FNSEA). Compte tenu des enjeux considérables à long terme de ces nouvelles technologies de sélection, qui constituent des outils complémentaires et non exclusifs au programme traditionnel de sélection des plantes, les décisions publiques doivent s’appuyer sur une analyse rigoureuse, fondée sur la science et proportionnée aux risques réels. Pour la FNSEA, la science doit être remise dans le débat en agriculture. Je rappelle qu’une loi d’avenir agricole publiée en 2015 ne contenait aucun élément sur la recherche. Il a fallu attendre le rapport « Recherches et innovation2025 » pour retrouver la problématique de la recherche, et notamment des semences. Le progrès est le fruit de la recherche et de l’innovation. Le risque zéro n’existe pas en recherche, mais prendre un certain nombre de risques mesurés permet d’avancer.
Certains jouent en permanence sur les peurs et ce, jusque dans cette enceinte. La question du rôle de l’État dans la diabolisation du progrès est importante. On ne peut laisser continuer se développer des discours mensongers. La directive 2001/18 a exclu la mutagénèse de l’évaluation des risques pour les OGM car il n’y a pas de risques. En effet, la mutation des gènes est un phénomène naturel à l’origine même de l’évolution des espèces.
Le principe de précaution est utilisé en permanence, maximalisé. Nous prônons la reconnaissance d’un principe dit d’innovation, qui pourrait équilibrer le principe de précaution et ce, afin de montrer aux entreprises que l’État soutient leurs initiatives tout en accompagnant le changement. Le principe de précaution a malheureusement dérivé vers la recherche du risque zéro. Une mauvaise application de ce principe renforce les réticences envers la science, la méfiance à l’égard de l’innovation et du progrès technologique et constitue un frein aux activités de recherche et au développement économique. Les biotechnologies peuvent aider l’agriculture à s’adapter à un environnement écologique et économique qui change de plus en plus vite. Le climat est de plus en plus aléatoires, les demandes des consommateurs changent vite et s’avèrent souvent contradictoires. Par exemple, l’amélioration des profits, l’acide gras pour le soja, les minéraux ou les vitamines pour le riz ou le manioc, meilleure assimilation de l’azote, adaptation au changement climatique.
Les NBT permettent surtout d’accélérer considérablement la vitesse de sélection et d’adapter au plus vite les variétés aux nouvelles contraintes et demandes. Les NBT concernent aujourd'hui surtout les plantes, mais il ne faut pas oublier le monde animal même si peu d’éléments sont aujourd'hui publiés en France.
Les NBT ont surtout l’intérêt de faciliter la sélection de variétés plus tolérantes aux agressions. Ces variétés aideront aux performances économiques et environnementales des exploitations agricoles car elles permettront de limiter les interventions phytosanitaires. Les combats que les opposants mènent en permanence sont globalement peu adaptés au contexte européen, mais sont adaptés au contexte nord-américain. En France, un plan « Semences et plantes pour une agriculture durable » est piloté par la DGR, un régime de conservation des espèces a été créé et l’agro-écologie fait partie des critères de sélection de semences. Il ne faut donc pas faire l’amalgame entre le modèle de l’intégration phyto-semences, aujourd'hui très contesté, et les NBT. Ces questions sont différentes.
Par ailleurs, on ne peut plus penser que la France et l’Europe sont un village gaulois et renvoyer tout développement de la recherche et de l’innovation en haut lieu. Il s’agit d’une véritable délocalisation de notre recherche et de notre innovation. Il faut reconnaître que le débat a été très fortement capté par des ONG refusant le débat.
À cet égard, l’exemple du directeur de l’institut de recherche en agriculture biologique suisse FiBL, qui intervient sur de nombreux pays d’Europe est édifiant. Cet institut technique, reconnu dans le milieu bio, bénéfice d’un budget considérable. Son ancien directeur, Urs Niggli, a eu la malencontreuse idée de publier un article dans un journal allemand dans lequel il reconnaît des vertus positives à la biotechnologie CRISPR-Cas9, en contradiction totale de la rhétorique classique des mouvements anti OGM et bio. Il a été immédiatement stigmatisé et insulté. Son propos soulignait qu’il serait détestable de retrouver des produits conventionnels parfaitement résistant au mildiou alors que les produits bio doivent recourir à un tonnage considérable d’apport de cuivre. Ces avancées mettraient en déséquilibre les filières bio.
M. Jean-Yves Le Déaut. Nous parvenons finalement au même constat : des opinions tranchées. L’évaluation doit, dans un premier temps, reposer sur la science. Les risques ne peuvent être traités qu’à partir de l’analyse scientifique. Une coupure, constatée sur les OGM, est en train de se redessiner. Cette fracture s’illustre par les propos de Guy Kastler, affirmant que les biotechnologies ne sont pas nécessaires. Et si les biotechnologies devenaient complémentaires de l’agro-écologie. Bien qu’elle ait conduit à certains problèmes, tels que les brevets qui requièrent une attention particulière, cette technologie, laquelle nécessite une poursuite des recherches, pourrait conduire à une stratégie dans les domaines de la santé, de l’environnement et de l’agriculture.
J’ai abordé ce débat dans mon rapport de 1998, où j’affirmais qu’aux côtés des scientifiques, des représentants de la totalité de la société devaient donner leur avis. J’en suis toujours convaincu. Un Comité éthique, économique et social du Haut conseil des biotechnologies a été créé. À cet égard, la place des parlementaires n’est pas au sein de ces comités. Ce comité devrait être un lieu de discussion. Or, toute une catégorie de professionnels avait démissionné de l’ancien comité, tandis que les associations ont quitté le nouveau. Ce lieu de discussion n’existe donc pas.
M. Bruno Jarry, président de la commission Biotechnologies de l’Académie des technologies. Je voudrais verser au dossier l’avis que l’Académie des biotechnologies et l’Académie d’agriculture ont publié en juillet sur le sujet des NBT en agriculture.
« Dans un paysage règlementaire encore confus au niveau européen et en l’absence de recul sur les données concrètes issues du terrain, les deux académies appellent les pouvoirs publics à laisser se développer les expérimentations en cours, y compris les expérimentations aux champs, et à utiliser les résultats pour préparer un cadre règlementaire qui intègre à la fois la biovigilance et les avancées techniques que ces nouvelles techniques permettent d’envisager. Pour les deux académies, ces techniques de mutagénèse ciblée peuvent être exclues des techniques réglementées par le Directive européenne 2001/18/CE relative à la dissémination volontaire d’organismes génétiquement modifiés dans l’environnement, conformément à son Annexe 1B ».
M. Patrick de Kochko. Il est important que l’analyse bénéfice/risque s’attache à déterminer les acteurs profitant des bénéfices et ceux subissant les risques. Les bénéfices, en matière agricole, reviendront aux détenteurs de brevets, tandis que les risques concernent les consommateurs. Cette réflexion doit s’étendre à l’éthique et à la démocratie alimentaire.
De plus, une manipulation oratoire connue vise à reprocher aux autres ce qu’on fait soi-même. Affirmer que nous sommes des marchands de peur ne fait que souligner que la pousser des biotechnologies repose sur la peur de la maladie, du vieillissement et de l’incapacité à nourrir 9 milliards d’habitants, etc. La peur est agitée pour développer ces biotechnologies.
Mon cas personnel montre qu’il ne s’agit pas d’idéologie, mais bien de pratique.
M. Jean-Yves Le Déaut. Seule l’évaluation peut déterminer les bénéficiaires et les porteurs de risques. Le débat sur les OGM a eu des incidences sur le développement des biotechnologies. Des fonds avaient été investis, mais aujourd'hui plus un jeune chercheur ne souhaite travailler sur ce sujet. La capacité d’expertise internationale se trouve désormais à l’étranger.
L’évaluation doit permettre de parvenir aux bénéfices. Nous avons posé la question au Brésil. Toutes les études économiques affirment que ces techniques ne sont pas plus coûteuses. Néanmoins, le nombre de passages de produits phytosanitaires est moins élevé, induisant des facilités et des économies pour le paysan. Cet élément a été déterminant, y compris en Afrique du Sud.
S’agissant de la peur, je souhaite donner mon avis. Le mouvement contre les OGM est, depuis vingt ans, n’a pas été basé sur la propriété intellectuelle, ce que je déplore, mais bien sur les risques pour la santé. L’Académie des sciences américaine a publié pléthore d’éléments sur le sujet. Or, aucun problème de santé n’a été soulevé par aucune d’elles. Une publication nationale française, contestée sur la méthodologie, est parue sur l’Argentine.
Mme Estelle Brosset. Sur la définition, ne sont pas concernés tous les organismes modifiés d’une manière qui ne s’effectue pas naturellement. Le texte prévoit que cette modification génétique doit se faire au moins par l’utilisation de l’une des techniques listées, comprenant la technique de recombinaison. La modification doit se faire au moins par les techniques listées « entre autres », ce qui signifie que cette liste fixée dans la directive pourrait être étendue.
Par ailleurs, un considérant de la directive souligne que cette dernière ne s’applique pas aux organismes traditionnellement utilisés et dont la sécurité est avéré. Ce considérant n’efface pas la définition donnée dans la directive. A contrario, cela signifierait que l’ensemble des organismes dont la sécurité n’est pas avérée serait des OGM, ce qui n’est pas envisageable.
De plus, la traduction française a privilégié la mention suivante : « organisme dont le matériel génétique a été modifié d’une manière qui ne peut s’effectuer naturellement ». Dans d’autres versions linguistiques, un doute subsiste. Or, la Cour prendra en compte toutes les versions linguistiques.
Hormis ces points de détails, mon propos vise fondamentalement à souligner qu’au-delà de l’interprétation par la Cour, il revient aux autorités compétentes politiques européennes et nationales de déterminer le statut règlementaire des NBT. Dans la question préjudicielle posée à la Cour de justice figure la question de la marge de manœuvre des autorités politiques nationales, et notamment française. À mon sens elle existe pour deux raisons. Si les NBT sont considérées comme des OGM, la liste de l’annexe 1A peut être complétée par d’autres techniques. Il peut revenir à une autorité nationale d’exercer cette marge d’action. Si les NBT s’inscrivent en dehors de la directive OGM, aucune harmonisation au sein de l’UE n’interviendra sur cette question. De fait, il revient à la compétence de chaque État de trancher sur ces questions.
M. Peter Rogowsky. La contradiction entre la totale nouveauté et le recul nécessaire. Il faut distinguer le produit obtenu, soit une plante ressemblant à un mutant, de la méthode utilisée pour obtenir ce qui s’assimile à un mutant, soit le ciblage du génome. Ce dernier est innovant. Aucune contradiction n’existe entre ces deux éléments.
S’agissant des brevets, la présence d’un gène de résistance dans les semences d’une espèce ne donne pas forcément le droit à une firme de mettre la main dessus. Elle pourrait le faire dans une autre espèce ou avec des méthodes de sélections particulières mais non sur des ressources naturelles.
Enfin, les semences paysannes ne sont pas complètement interdites. Cet aspect dépend de l’utilisation (particulière ou commercialisation), des espèces concernées et du volume produit.
M. Christian Cottet. Monsieur de Kochko a affirmé que les biotechnologies se développaient sur le terrain de la peur contre la maladie. Je représente une organisation rassemblant des malades, des citoyens ayant fait le choix de prendre en main leur problème, la maladie, pour trouver les moyens de lutter contre la maladie. Ce n’est pas par peur. La maladie est une réalité bien concrète, elle est là, elle affecte des citoyens, des humains. Des personnes sont parvenues à dépasser leurs problèmes personnels pour s’engager dans le combat collectif et solidaire contre la maladie. Aussi, on ne peut affirmer que cette technique se développe sur le terrain de la peur. Chacun doit faire attention aux arguments utilisés.
M. Guy Kastler. La mention problématique était « traditionnellement utilisés » et non celle portant sur la sécurité. Un « considérant » renvoie à l’intention du législateur.
Sur la question des mutants, la description faite des organismes génétiquement modifiés dans les publications scientifiques et dans les brevets ne se différencie pas de la description d’un élément existant naturellement. Aucune publication scientifique ou brevet ne décrit la plante entière, notamment sur les effets non-intentionnels qui ne peuvent être tous complètement éliminés. Cette conséquence du procédé n’est pas revendiquée, ni dans la publication scientifique ni dans le brevet. Cette nouveauté, qui n’est pas une conséquence observée avec les méthodes traditionnelles, nécessite un minimum d’évaluation. Je ne parle pas d’interdiction. Sept à huit rétrocroisements sont réalisés, avec 97,5 % de sûreté d’obtenir la variété naturelle dans laquelle le nouveau gène a été introduit. Or, ces 3 % restants représentent un nombre de gènes non-définis.
Je vous parle de la pratique des sélectionneurs. Si les laboratoires de recherche sont capables de réaliser un séquençage complet avec un listage des effets non-intentionnels, aucun sélectionneur ne le fait. Dans la pratique, ces derniers réalisent certains rétrocroisements en affirmant que les effets sont nuls.
Par ailleurs, il est déjà possible de breveter des ressources naturelles. En droit des brevets, ce qui est nouveau n’est pas ce qui n’existe pas mais ce qui n’est pas connu ou accessible au public dans une publication scientifique ou encore dans un catalogue de semences. Un brevet nécessite une exploitation industrielle nouvelle. Dans les derniers brevets, les caractères génétiques mis en évidence sont contenus dans des ressources naturelles apparentées, qui n’est, elle, pas exploitée. Un sélectionneur utilisant une nouvelle technique de sélection génétique, voire un simple croisement, peut l’introduire dans une plante cultivée, et ainsi créer une nouveauté puisque cette possibilité n’était jusqu’à présent pas exploitée ni connue dans l’agriculture. Les brevets sont déposés ainsi.
De plus, les semences paysannes ne sont pas une solution unique. Des investissements induisent un retour. S’ils ne sont financés que par le brevet, les recherches seront coûteuses. Pour un retour important, les volumes devront être conséquents, via l’introduction du même gène dans de multiples plantes, variétés et espèces différentes sur la totalité de la planète.
Les semences paysannes sont beaucoup moins coûteuses. Ces solutions sont simples, mais les retours sur investissements sont locaux puisqu’elles sont adaptées au contexte. Or, aucun financement de recherches n’intervient sur ce sujet.
La résolution de la problématique du brevet révèlera que les semences paysannes sont des solutions plus économiques et simples.
M. Jean-Yves Le Déaut. L’évaluation permettra de déterminer les effets hors cibles. Aux États-Unis, les laboratoires visités avaient souligné une diminution importante de ces effets, lesquels s’avéraient identiques à ceux observés pour les mutations en milieu naturel. Je suis favorable aux semences paysannes. Pourquoi ne pas utiliser les deux technologies ? Une modification ciblée sera plus efficace.
M. François Burgaud, Groupement national interprofessionnel des semences et plants (GNIS). Je regrette qu’on finisse par un débat entre les semences paysannes et les biotechnologies. D’après les chiffres communiqués par Guy Kastler au HCB, les premières représentent deux mille hectares sur dix-huit millions d’hectares cultivés avec des variétés conventionnelles en France.
Je pense que la loi Biodiversité a éclairci le terrain en matière de propriété intellectuelle sur les brevets. J’attire l’attention sur la résolution votée par la Commission des Affaires européennes du Sénat le 6 octobre, demandant la réouverture de la discussion sur la directive 98/44 relative à la gestion de la propriété intellectuelle des inventions biotechnologiques. Seul le niveau européen permettra d’aller jusqu’au bout de la discussion.
M. Philippe Dumond, AFPV. Depuis 2012, l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) a regardé les NBT, notamment les techniques SDN I, II et III. Les deux premières produisent de petites mutations ciblées. Les effets hors cible sont de même nature et de même ampleur que lors des mutations naturelles et induites. La question du principe de précaution sur les mutations obtenues par ces techniques auprès de la Cour européenne prendra en compte l’avis de l’EFSA.
M. Peter Rogowsky. Le taux d’effets off target dans les plantes obtenues au début, avant d’effectuer des rétrocroisements, atteignent les mêmes niveaux que la mutation naturelle, comme en atteste la synthèse des publications. Ces dernières montrent par ailleurs que des améliorations techniques sont en cours. À ce niveau, on ne peut plus évaluer si une mutation trouvée dans un génome a été induite par la technique ou si elle est le résultat d’une mutation spontanée.
Par ailleurs, la mutagénèse chimique induit une charge de mutation plus importante, qu’on ne parvient pas à éliminer complètement par les rétrocroisements. Cette technique est aujourd'hui exemptée de la directive.
M. Patrick de Kochko. Je souhaite préciser mon propos, qui semble avoir été mal compris par Monsieur Cottet. Les peurs, notamment celles des maladies, sont mises en exergue pour pousser les biotechnologies, notamment dans le secteur agricole. Je comprends parfaitement le problème et je compatis, mais il s’agit d’un autre sujet. Les peurs sont bel et bien utilisées pour faire avancer les biotechnologies dans le secteur alimentaire.
Il ne s’agit pas d’un débat sur les semences paysannes, mais un problème se posera si ces nouvelles techniques ne sont pas règlementées. Elles demeurent interdites à la vente et ce, sans explication. En outre, les problématiques des biotechnologies en rapport aux semences paysannes se résoudront dès lors que la question du brevet sera solutionnée.
Mme Catherine Procaccia, sénateur, vice-présidente de l’OPECST. Je comprends, et j’avais déjà senti lors des auditions, le véritable problème autour du brevet. Un travail sur cette question, qui n’est pas purement scientifique et technologique, ne rentre pas dans les prérogatives de l’OPECST.
Beaucoup d’espoirs sont liés à ces nouvelles technologies dans d’autres secteurs que celui de l’agriculture. Si les premières innovations ne permettent que des financements et de bénéfices à certaines entreprises, cette situation décrédibilisera une technique susceptible d’apporter des améliorations.
J’ai foi en la science. Je sens également un grand contrôle effectué par les scientifiques, lesquels réclament une régulation pour connaître les limites de leurs recherches. La science peut apporter certaines améliorations aux hommes et à la planète et qu’elle a besoin d’être éventuellement un peu régulé. Il serait toutefois utopique de croire que le monde entier peut être régulé.
M. Jean-Yves Le Déaut, député, président de l’OPECST. Je voudrais citer une phrase de Bertrand Russell, philosophe, mathématicien et prix Nobel de littérature : « La science n’a jamais tout à fait raison, mais elle a rarement tout à fait tort. Il faut donc accepter au moins à titre d’hypothèse ».
Partir de l’évaluation est nécessaire pour une technologie révolutionnaire. Comparé à la transgénèse ou aux mutations naturelles, nous sommes désormais capables de changer le génome de manière précise, ce qui ne doit pas être réalisé dans tous les cas. Néanmoins, il faut laisser la recherche se développer, puisqu’elle permettra la base de connaissances nécessaire à une bonne évaluation. La recherche permettra d’identifier les éventuelles applications au service de la société. L’innovation technologique ne doit pas être quelque chose déconnectée de la société. La loi de 2013 prévoit une innovation « au service de la société ». Parvenir à soutenir la recherche s’avère essentiel, puisque l’évaluation permettra de choisir et de décider.
Certains ont souligné qu’il revenait au politique de choisir d’autoriser ou non une technique, en fonction du service rendu à la société.
La question majeure de la brevetabilité a déjà été traitée. Des progrès ont été réalisés. Le certificat d’obtention nominale constituerait une étape supplémentaire. La possibilité de financer la recherche et de maintenir ce que la nature nous a légué par les collections de génomes et de semences doit être prise en compte.
Si l’OPECST n’est pas compétent en matière de brevet, cette question sera incluse dans les points d’attention afin d’essayer de dépassionner ce débat. L’émergence de ces technologies ne peut être accompagnée d’un débat stérile, calqué sur le débat précédent sur les organismes génétiquement modifiés, au risque d’écarter une technologie qui ne sera pas la seule et qui progressera dans le futur si elle apporte des améliorations.
Au terme des auditions, nous devons encore rencontrer l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO), l’Organisation mondiale de la santé (OMS) puis nous terminerons par Bruxelles pour avoir la position de l’Union européenne. Quelques auditions privées, notamment sur les huitres triploïdes, posée par une saisine du Sénat, complèteront le panorama.
Merci à tous.
II. COMPTES RENDUS DES MISSIONS À L’ÉTRANGER ET EN FRANCE
A. ROYAUME-UNI (23 ET 24 MAI 2016)
Le point de vue des donateurs : Mme Katherine Litter, conseillère au Wellcome Trust, Mme Sarah Rappaport, conseillère au Wellcome Trust ; M. Robin Buckle, directeur des programmes des sciences au Medical Research Council (MRC) ; Mme Sophia Abbasi, directeur des programmes au Biotechnology and Biological Science Research Council (BBSRC).
Mme Katherine Litter, conseillère au Wellcome Trust. Je travaille pour le Wellcome Trust, qui est la deuxième fondation caritative de recherche dans le monde. Cette fondation a pour mission la bonne santé, aboutir à une vie meilleure, etc… Elle finance aussi la recherche sociale et possède divers centres.
La transplantation d’embryon pourrait être utilisée afin de réduire les maladies, cependant il est hors de question de la faire tant que la science n’est pas totalement sure. Il est aussi nécessaire de faire un grand débat public sur cette question, car sans cela on ne pourrait le faire. Il faut donc à la fois un niveau de sécurité scientifique suffisant et un dialogue avec la société.
Il est fondamental d’expliquer au public pourquoi cela est fait et qu’est-ce qu’est exactement la nouvelle technologie qu’est CRISPR-Cas9. Il est important que le public comprenne.
Un grand débat avait déjà été organisé sur la question du transfert mitochondrial. Il y avait eu une forte mobilisation du public, que l’on encourageait. Cependant, pour l’instant, nous ne suggérons pas de modification de la législation en vigueur. Il s’agirait plus en l’espèce de mobiliser le public afin qu’il comprenne ce que la technologie fait et ce qu’elle permettrait de faire.
Le Wellcome Trust a un département qui s’occupe du rapport avec le public et c’est ce même département qui examinera ce sujet avec les financeurs pour voir les activités de mobilisation, les sujets de discussion. Nous voulons aussi préparer un matériel de documentation, en effet nous travaillons en association avec la Royal Society afin de produire des visuels pour permettre au public de mieux comprendre.
En juillet 2015, les documents ont été publiés dans le magazine Nature, qui ont permis d’accélérer le débats et les décisions au sujet des cellules somatiques, puisqu’avant on n’en parlait pas.
En décembre 2015, nous étions présents au somment de Washington. Il s’y tenait une réunion très intéressante avec une large participation. Le nombre d’États présents était important, il y avait une large palette d’expert de différentes disciplines scientifiques, mais aussi des représentants des droits des handicapés. Cette réunion fut très utile pour lancer des discussions sur ces sujets et le résultat a permis de créer des bases du travail pour encore un an. En effet, un comité d’étude a été créé afin de décomposer les différents éléments et ensuite les examiner. Les académies nationales s’en occupent actuellement. Cette première réunion fut donc un départ très intéressant pour ce débat. On peut voir ce que cela donne sur les études lancées et leurs résultats.
Lors de cette première réunion, on s’est rendu compte que, certes, il y avait un grand nombre de pays représentés, mais le débat a porté surtout sur des éléments nord-américains ; les représentant d’autres pays sont venus après lors d’une réunion tenue à Paris, pour essayer de clarifier. La réunion aux États-Unis s’étant tenue sur trois jours, on a pu décomposer les thèmes, tandis que la réunion qui s’est tenue à Paris a permis de combler les vides et de faire venir d’autres États.
La déclaration rendue à la fin des trois jours de réunion à Washington évoque le fait qu’il faut soutenir la recherche fondamentale. Cette déclaration est assez similaire à la déclaration Hinxton sur la nécessité de continuer la recherche sur les aspects de sureté et d’efficacité du point de vu clinique, ainsi que de continuer la recherche sur le plan international et d’encourager les débats nationaux.
Selon moi, au sujet des organismes modifiés grâce à la modification ciblée du génome (genome editing), il serait possible de faire une édition type code à barre, afin de marquer les modifications faites.
En outre, on pourrait s’attendre à ce qu’il soit mis en place un système d’autorisation pour les produits commercialisés légalement grâce à ces technologies. À ce moment-là, une vraie traçabilité serait mise en place, mais le problème est que, dans le cas de petit changement, la traçabilité est difficile, puisque certains petits changements peuvent avoir lieu naturellement. On se concentrerait alors sur le procédé pour arriver au résultat qui pourrait aussi arriver dans la nature. Mais le problème se pose aussi pour d’autres procédés qui sont aussi utilisé telle que la mutagénèse, qui est chimique, qui n’est pas réglementée du tout, mais qui est pourtant accepté.
Mme Sarah Rappaport, conseillère au Wellcome Trust. Le Wellcome Trust est la deuxième fondation caritative de recherche dans le monde. Cette fondation a pour mission la bonne santé, pour aboutir à une vie meilleure. Elle finance aussi la recherche sociale et possède divers centre.
En février 2016, sans changer la législation principale, le parlement britannique a adopté une législation secondaire pour permettre les dons mitochondriaux. Il s’agit là de prendre un mitochondrial sain, qui est un paquet séparé contrôlant l’enceinte génétique, et de le transférer là où est le nucléase du père et de la mère. Avec le nucléase sain, c’est une édition très précise d’un nombre de gènes très bien défini.
Pour arriver à l’adoption de cette loi, il n’a pas été nécessaire de modifier la loi principale. Elle offrait déjà des possibilités permettant cette mise à jour. Le gouvernement y avait déjà réfléchi en 2000. En effet le médecin-conseil en chef (Chief Medical Officer) avait déjà fait des recherches très précises sur les possibilités dans ce domaine pour éviter les maladies mitochondriales.
Il a fallu attendre le développement scientifique, la preuve que la technologie est sûre, mais également l’engagement d’un débat public. Un conseil indépendant a examiné la question, le groupe Hinxton. Un débat avec les parlementaires, avec les médias, a aussi été lancé. Le changement en février 2016 a donc nécessité de nombreuses étapes. Entre le moment où c’est devenu scientifiquement possible et le changement de la loi, il s’est probablement écoulé quinze ans.
Sur la modification ciblée du génome (genome editing), le groupe Hinxton a fait une déclaration où, malgré les différents avis, était évoqué un consensus sur deux points :
- l’importance de faire de la recherche fondamentale sur les animaux, sur les plantes et sur les êtres humains. Dans ce dernier domaine, nous considérons qu’il serait approprié de continuer le travail dans le cadre d’un bon système règlementaire et législatif ;
- l’importance de ne pas exclure un débat sur toutes les possibilités d’usage de la technique CRISPR-Cas9. Il faudra que le débat soit le plus large possible, en n’excluant rien quant aux possibilités et conditions d’utilisation.
La répartition des budgets de recherche ne se fait pas en fonction de la technologie qui sera utilisée, mais en fonction des questions scientifiques, de l’examen scientifique et des applications.
M. Robin Buckle, directeur des programmes des sciences au Medical Research Council (MRC). Le MRC est le principe organisme de recherche médicale au Royaume-Uni. Trois agences de régulation coexistent: la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA); la Human Tissue Authority (HTA) et la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)
La réglementation au Royaume-Uni interdit d’entreprendre des modifications des cellules germinales. Il est important, d’un point de vue scientifique, de faire la distinction entre l’utilisation des gamètes modifiés, qui mène à l’embryon, et la modification des cellules somatiques.
Par exemple, la recherche en Chine pourrait mener à l’utilisation de cellules qui pourraient être modifiées puis transplantées sur des embryons. Au Royaume-Uni, à moins qu’il n’y ait un changement dans la législation, cela est interdit.
Donc, si la science atteint un niveau de maturité suffisant, un débat pourrait naître au sein de la société britannique et si cette dernière devient prête, elle pourrait soumettre ce sujet au parlement. Dès lors, on pourrait examiner la question. Pour cela, il faudra d’abord que la technologie CRISPR-Cas9 ait fait ses preuves en ce qui concerne les exigences de sûreté et d’efficacité sur le plan clinique.
Sur toutes ces questions (cellules souches, transfert mitochondrial…), il y a eu une communication très étroite entre les scientifiques, la société et le monde politique pour arriver à des décisions ou à des autorisations.
Récemment, une autorisation de recherche a été délivrée à l’Institut Francis Crick pour utiliser la nouvelle technique de la modification ciblée du génome (genome editing) dénommée CRISPR-Cas9. L’étude portera sur les changements lors de la toute première étape de la fertilisation.
Notre législation permet que des recherches spécifiques sur l’embryon soient autorisées grâce à une autorisation spéciale et pour une durée de vie maximum de l’embryon de quatorze jours. Au-delà de ces quatorze jours, cela n’est plus possible et, en l’espèce, le maximum est fixé à sept jours.
Dans les déclarations du MRC pour clarifier la recherche en cours, il est dit que les voies qui existent actuellement au Royaume-Uni sont assez robustes pour pouvoir permettre les recherches sur l’embryon.
Cette technologie CRISPR-Cas9 est prometteuse pour les cellules somatiques, donc sur le recours aux cellules adultes. Je pense que les conséquences sur le plan clinique se font déjà ressentir, néanmoins il n’existe pas de problèmes juridiques puisqu’il s’agit de travaux de la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA).
Avec les différentes agences régulatrices dans ce domaine, nous avons mené une consultation qui a débouché sur le changement de la législation en 2008. Cette dernière a mené la voie vers la fertilité de l’embryon. En amont, il y a eu une consultation de près de six mois dans les régions, écoles et média ce qui a permis de tester l’opinion du public et de produire différents rapports. L’exercice fut concluant.
Le groupe Hinxton a discuté de la question de la modification ciblée du génome (genome editing), il y a un an de cela, et a publié une déclaration rassemblant l’avis de cliniciens, d’experts sociaux, etc. (Consensus statement on genome editing technologies and human germline genetic modification,
3-4 septembre 2015). Au sein de ce groupe, il n’y avait pas qu’un seul avis, mais une multitude. Il ne faut pas exclure le débat de cette question.
En effet le fait de traiter une maladie qui est causée par un seul gène et provoque une mort prématurée est accepté par un grand nombre de chercheur, mais pas par tous. Certains accepteront le recours à un guidage génétique (gene drive) pour éradiquer certaines maladies dont les moustiques sont porteurs, tandis que d’autres chercheurs refuseront.
En ce qui concerne la modification de certaines caractéristiques chez l’homme grâce à de telles technologies, je pense que cela ne serait pas acceptable, mais il est important que la société puisse se faire un avis à la lumière de ce que la technologie est en mesure de faire.
Face aux capacités de cette technologie, la question de savoir si elle aura des conséquences pour les diagnostics préimplantatoires (DPI) parait alors secondaire.
Les effets hors cibles de CRISPR-Cas9 seront surmontés par des recherches très approfondies et détaillées dans le milieu thérapeutique basé sur les cellules somatiques, tout en continuant en parallèle les travaux sur le milieu germinal. À cette fin, le MRC soutient toutes ces recherches. Néanmoins pour le moment, il n’y a pas encore de controverse sur l’utilisation des techniques évoquées.
La technologie génétique génère des positions très diversifiées. Mais CRISPR-Cas9 ne constitue pas vraiment un nouveau départ, malgré le fait qu’il y ait des essais en cours concernant la thérapie basée sur la technique CRISPR-Cas9 qu’on ne pourrait pas faire sans cela sur la lignée germinale. C’est une technologie qui rend plus accessible une certaine technique à un grand nombre de chercheur, c’est ce point-là qui provoquera une discussion. Cependant, à partir des années 1980, avec la thérapie génique, un débat s’était ouvert et qui demeure similaire au débat actuel.
À l’avenir, la société devra avoir un débat, réfléchir sur cette question. Aux États-Unis, ou même au Royaume-Uni, il existe des bons systèmes règlementaires, mais ces systèmes ne fonctionneraient pas nécessairement bien dans d’autres pays. Le système américain est totalement différent du système britannique et ne serait pas adapté à notre pays. Il faudra alors voir ce qui est applicable et bon selon chaque pays.
La technologie CRISPR-Cas9 présente des avantages. En effet elle permettra le contrôle des OGM et leur libération dans la nature. En outre, la modification ciblée du génome (genome editing) est possible déjà en ce qui concerne les moustiques, mais grâce à CRISPR-Cas9 comme je l’ai déjà évoqué, il sera possible de réduire leur nuisibilité dans l’environnement.
Cependant une difficulté se présentera pour la détection des modifications. Tout dépendra de leur ampleur, une seule modification sera difficile à détecter, de plus il existe des modifications naturelles du génome qu’il faudra alors distinguer des autres. La technique CRISPR-Cas9 permet d’accélérer ce que la nature fait. Mais si ça n’a jamais existé naturellement, c’est différent, la détection sera alors unique.
Je crois que les agences de financement, publiques comme les privées, sont d’accord pour dire qu’il doit y avoir la possibilité, d’une manière ou d’une autre, d’assurer la traçabilité des produits modifiés de cette façon, grâce une réglementation. Pour un produit commercial, il sera difficile de l’imaginer de manière visible, puisque si c’est une utilisation nuisible biologique, elle pourrait ne pas être détectable.
Commercialement, qu’il s’agisse d’agriculture ou d’utilisation clinique, la technologie rend les interventions moins chères, plus efficaces et plus ciblée ; c’est alors perçu comme un examen de dépistage. C’est pour toutes ces raisons que tous les laboratoires peuvent utiliser CRISPR-Cas9, c’est devenu accessible, et cela a également rendu le processus de commercialisation moins couteux.
Cependant d’autres techniques verront le jour, CRISPR-Cas9 n’est pas un point final. Il s’agit d’une des techniques de modification ciblée du génome (genome editing) parmi d’autres. C’est pourquoi, comme je l’ai déjà évoqué, CRISPR-Cas9 ne nécessite pas une modification de la réglementation, tout comme les autres techniques.
Au Royaume-Uni, le domaine des sciences de la vie est très réactif, si une bonne idée apparaît, s’il est jugé utile de faire de la recherche à ce sujet, on obtient alors des financements, la plupart des mécénats fonctionnent ainsi. Il peut alors y avoir des financements ciblés.
De manière générale, tant que les propositions de recherche s’adaptent à l’éthique générale, quelque chose qui n’avait pas été fait auparavant peut obtenir un financement.
Le MRC finance pour deux tiers des recherches précliniques et une grande majorité des recherches qui seront financées au cours des cinq prochaines années utiliseront CRISPR-Cas9 en laboratoire. Cet outil est appelé à se généraliser.
Mme Sophia Abassi, directeur des programmes au Biotechnology and Biological Science Research Council (BBSRC). Le BBSRC est le deuxième organisme de recherche du Royaume-Uni, il est financé de la même façon que le MRC. Le BBSRC soutient recherche non médicale qui touche à la science du vivant incluant le végétal, l’animal. L’édition du génome intéresse le BBSRC pour une application sur l’animal ou le végétal, un peu sur l’humain, mais seulement si cela peut aider dans les recherches sur l’animal ou le végétal.
Pour les plantes et les animaux, le BBSRC finance des recherches sur CRISPR-Cas9, en particulier la recherche fondamentale.
Depuis la découverte de cette technologie, on se demande comment on va recourir à cet outil dans un cadre de recherche, afin de mieux comprendre la biologie fondamentale pour les animaux. En effet, pour les animaux, une autre technique de modification ciblée du génome (genome editing) est déjà utilisée : TALEN. Elle a permis de créer le « cochon 26 ».
Cependant, TALEN est aujourd’hui dépassé face à la technologie CRISPR-Cas9, et on pense utiliser cette dernière afin d’éradiquer la maladie africaine des cochons. On pense aussi utiliser CRISPR-Cas9 dans le cadre de la reproduction des animaux pour améliorer certaines caractéristiques des animaux.
Pour les animaux, il faut tenir compte de leur bien-être et de tous les aspects déontologiques en ce qui concerne leur utilisation à des fins de recherches ou d’agriculture.
Cependant je ne pense pas que la technologie CRISPR-Cas9 soit une technologie vraiment nouvelle, mais qu’il s’agit plutôt d’une modification.
Le Royaume-Uni a actuellement le meilleur système règlementaire en Europe concernant l’utilisation de ces technologies. On se préoccupe du processus utilisé pour un certain produit et on ne se focalise pas sur le produit lui-même, ses qualités, ses caractéristiques, etc. Il s’agit surtout d’une question de sécurité.
Concernant les OGM, la réglementation européenne pose problème. Cependant les problèmes d’éthiques posés suite à l’édition génomique ne sont pas réellement nouveaux. Mais il est vrai qu’il y aura des conséquences pour les animaux et les plantes, parce que l’édition génomique va peut-être devenir très ciblée et difficile à identifier par la suite. Il faudra peut-être étiqueter les produits modifiés grâce à ces technologies, pour le consommateur.
Le BBSRC bénéficie de financements spéciaux pour le développement de la technologie. Il serait donc possible, par exemple, de financer l’adaptation de CRISPR-Cas9 au niveau moléculaire pour le rendre plus utilisable à ce niveau. Cependant le BBSRC ne financerait pas un projet seulement parce qu’il utilise CRISPR-Cas9.
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M. Peter Border, Parliamentary Office for Science and Technology (POST).
M. Peter Border, conseiller scientifique au Parliamentary Office for Science and Technology (POST). Différentes commissions au sein du parlement britannique s’intéressent aux nouvelles technologies. Les deux principales sont celles de la science et de la technologie de la Chambre des Communes et de la Chambre des Lords. Ces deux commissions ont le pouvoir de choisir leurs sujets d’étude, qui soulèvent des questions législatives pour le Parlement.
La commission de la Chambre des Lords a déjà fait une enquête sur la modification ciblée du génome. Le rapport était sur les insectes génétiquement modifiés. Une partie du rapport se penchait sur les possibilités de modification ciblée du génome pour modifier des insectes vecteurs de maladies comme le virus Zika ou le paludisme et se penchait en particulier sur un aspect de la modification ciblée du génome qu’est le guidage génétique (gene drive). Il s’agit d’introduire un nouveau trait dans une population d’insectes, dans un cas précis pour que ce trait soit rapidement pris par la majorité de la population.
L’intérêt dans cet aspect spécifique de la modification ciblée du génome est que cela pose la question de l’adéquation de la législation actuelle sur la libération d’organisme génétiquement modifié (OGM) dans l’environnement.
Cependant, plus généralement, la question qui se pose est de savoir si nos législations actuelles sont adaptées à ces nouvelles technologies ?
Le conseil parlementaire du POST nous a demandé deux notes.
Une première note qui serait une synthèse pour expliquer les nouvelles technologies, c’est à dire en quoi elles sont différentes des méthodes actuelles de modification du génome. Il y sera aussi fait mention de ce à quoi elles peuvent servir. Cette note sera rédigée et publiée avant les vacances parlementaires de juillet 2016.
La note se penchera en particulier sur l’utilisation des nouvelles technologies de modification ciblée du génome dans un cadre thérapeutique. En effet, certaines thérapies basées sur ces méthodes existent déjà, comme pour la leucémie ou le VIH, mais un intérêt particulier est porté sur l’utilisation de la modification ciblée du génome dans les embryons. Un groupe de l’University College London (UCL) a obtenu une autorisation de recherche par la HFEA pour conduire une recherche sur les embryons humains. L’autorisation prévoit que ces embryons ne pourront pas vivre au-delà de sept jours, la législation britannique ne laissant une période de vie que de maximum quatorze jours. Cette recherche est menée pour essayer de comprendre, afin de trouver des nouveaux traitements, notamment de l’infertilité. En outre, un autre intérêt particulier est porté dans la recherche pour le contrôle des maladies aéroportées. Enfin, des recherches sont menées pour voir comment on peut apporter un changement génétique dans une population d’insecte. Certaines entreprises ont déjà commencé la commercialisation d’insectes modifiés. Les conséquences écologiques sont aujourd’hui encore inconnues et il convient de faire preuve de grande prudence.
Une seconde note portera sur l’aspect législatif des plantes qui ont été modifiées par modification ciblée du génome. Il existe au Royaume-Uni une série de réglementations sur la production et la libération des organismes génétiquement modifiés (OGM), mais les nouvelles technologies nous poussent à revenir en arrière et à reconsidérer la définition d’un OGM. La Commission européenne doit publier une opinion à ce sujet, mais n’a toujours pas réussi à le faire en raison de la difficulté de la tâche.
Cette seconde note sera axée sur les différentes options possibles pour règlementer les plantes génétiquement modifiées. L’application effective de la législation future est problématique, dans la mesure où, si un seul trait d’une plante est modifié grâce à la modification ciblée du génome, celui-ci sera peut-être difficilement détectable. Se posera alors le problème de la traçabilité. En effet, il n’y aura pas d’ADN étranger dans la plante, la modification ciblée du génome permettra d’effectuer une mutation ponctuelle très précise. Il pourra alors être difficile de les différencier des modifications naturelles.
Le POST est saisi par son conseil (board), qui est le conseil d’administration du POST et qui se réunit toutes les six semaines. À chaque réunion, toute une série de thèmes qui intéressent les parlementaires sont soumis. Les sujets peuvent être ceux où le gouvernement a annoncé qu’il légiférerait. Ces thèmes reflètent les changements de la société dans le monde scientifique et technologique. Pour ces thèmes, des examens, des preuves, des recherches sont nécessaires avant qu’une législation intervienne. En ce qui concerne la modification ciblée du génome, l’idée venait du POST lui-même.
Certains parlementaires portent un intérêt particulier à ces techniques de modification ciblée du génome. Dix parlementaires de la Chambre des Communes et quatre de la Chambre des Lords siègent au conseil du POST, ils représentent les principaux partis. C’est donc un organe apolitique et tous les partis s’intéressent aux sujets qui sont traités par le POST pour toutes les applications déjà mentionnées.
Les préoccupations relatives à l’embryon ne sont pas nouvelles. Le problème des « bébés à la carte » se pose, il s’agit de savoir jusqu’où on peut aller avec ces nouvelles technologies. C’est donc une question très sensible Royaume-Uni. Toutes les thérapies germinales suscitent beaucoup d’intérêt auprès du patient. L’an dernier, le Royaume-Uni s’est doté d’une loi permettant le transfert mitochondrial. Cependant, pour l’instant, aucune licence ni permis de recherche n’a encore été délivré, mais ça sera surement le cas cette année.
À mon avis, ce type de transfert devrait être classé comme une thérapie germinale de l’ADN même si c’est l’ADN mitochondriale, cela ne pourrait pas se produire naturellement. Le fait de légiférer à ce sujet a donc suscité un grand débat au Royaume-Uni. C’est un sujet très sensible et nombreux sont ceux qui pensent que permettre de tels transferts est un pas vers la modification ciblée du génome dans le nucléide, ce qui est un sujet de préoccupation.
Cela dit, il existe aussi un grand intérêt pour la modification ciblée du génome en ce qui concerne la thérapie humaine dans les cellules somatiques. Le problème est que les thérapies humaines sont finalement similaires à celle que l’on rencontre de manière générale en thérapie génique : il faut suffisamment de gènes modifiés dans un endroit précis pour avoir une thérapie utilisable. Les thérapies ont tendance à mieux fonctionner lorsque l’on modifie des cellules souches en dehors du corps humains et qu’ensuite on les réimplante dans le corps humain où elles persisteront et auront un effet thérapeutique continu et pérenne. Les thérapies déjà mentionnées, celle sur le VIH et celle sur la leucémie relèvent de catégories similaires.
Il existe bien un intérêt parlementaire au Royaume-Uni au sein de la Chambre des Communes et de la Chambre des Lords, et plus généralement de la part de tous les partis. Le sentiment est que le Royaume-Uni est en position forte dans le domaine des biotechnologies et nombreux sont les parlementaires qui pensent que c’est une voie de prospérité pour notre pays. Cependant il y a également des préoccupations autour des questions éthiques, mais aussi autour de la potentielle utilisation de ces nouvelles technologies. Des questions se posent, bien sûr, sur les cellules germinales, et bien au-delà. La libération d’organismes modifiés dans l’environnement est source de préoccupation. Il s’agit d’une technique finalement irréversible et il faut prendre garde aux conséquences inattendues. Comment fait-on on souhaite revenir en arrière après avoir modifié des moustiques ?
Ces nouvelles technologies permettant la modification du génome sont sujettes à controverse au sein du parlement britannique. Il s’agit de techniques qui peuvent potentiellement impacter la lignée germinale et avoir des conséquences pour les lignée future. Cependant, le Royaume-Uni est réputé pour permettre des travaux de recherches qui sont controversés ailleurs. Le Royaume-Uni semble avoir une attitude plutôt positive en ce qui concerne les études et la recherche dans ce domaine et suscite donc beaucoup de controverse au sein du parlement.
Certaines applications des nouvelles technologies de modification ciblée du génome reçoivent moins d’autorisation que les précédentes s’agissant d’une application au niveau de la cellule somatique. En effet, il ne s’agit pas d’avoir de conséquence sur les générations futures, il s’agit d’une application éthique qui suscite moins de controverse, avec un seul individu malade. Au Royaume-Uni, la décision de permettre ou non ce genre de recherche sera prise par un comité spécialisé dans les techniques de la recherche. Ce comité se penchera sur les effets de la thérapie. Et là où il y a vraiment des objections sur l’utilisation de la modification ciblée du génome, cela ne concerne pas des applications sur des cellules somatiques, mais des applications sur la lignée germinale. Au Royaume-Uni, la HFEA ne nous permet pas ce type d’application.
Il y a au Royaume-Uni une large majorité qui souhaiterait que la loi soit considérablement modifiée au sujet des recherches au niveau de l’embryon. À chaque fois qu’il y a un débat sur des amendements de la loi primaire, le débat déborde souvent sur la pertinence de l’existence même de la loi primaire. Je pense que d’essayer d’intervenir sur le plan législatif dans ce domaine suscitera beaucoup d’objections et de controverses.
Cette loi comporte un aspect particulier déjà évoqué, à savoir qu’elle permet avec autorisation de l’autorité HFEA, une recherche sur les embryons humains jusqu’à 14 jours au maximum. La logique derrière cette autorisation c’est que, à partir du 14e jour, la différenciation des cellules commence. La commission d’enquête responsable de la préparation de cette autorisation était présidée par Mrs. Warnock dans les années 1980.
Le raisonnement repose sur le fait que, avant la différenciation, un embryon humain n’est essentiellement qu’un faisceau de cellules non différenciées identiques et qu’à partir des quatorze jours l’embryon et les cellules qui le composent méritent plus de respect en tant qu’être humain.
Dans la presse, certains articles posent la question de cette limitation à quatorze jours et s’il ne faudrait pas modifier cette limite. Aller au-delà serait justifié puisqu’on apprendrait bien plus sur le tout début du développement de l’être humain. Cela permettrait ainsi une amélioration de traitement pour la fertilité. Cela serait aussi utile en ce qui concerne nos connaissances fondamentales autour du développement de l’embryon.
La loi actuelle permet à la fois l’utilisation et la création d’embryons. Un débat important a eu lieu sur l’acceptabilité ou non de créer des embryons spécifiquement à des fins de recherche. La loi sur la HFEA l’a accepté et la justification repose en partie sur le fait qu’un chercheur engagé dans l’étude d’une maladie génétique pourrait souhaiter prendre un leucocyte possédant un certain défaut génétique et ensuite le fertiliser en laboratoire à des fins uniquement de recherche, ce qui lui permettrait de prendre des cellules souches avec une certaine caractéristique d’une certaine maladie et pourraient être utilisés comme modèle pour la maladie en vue d’un futur traitement.
Dans les années 1990, la loi a été difficilement adoptée et les gouvernements successifs ultérieurs ont renoncé à l’idée de changer quoi que ce soit dans cette loi, considérant qu’il faudrait l’amender uniquement si cela était absolument nécessaire. Par exemple, l’acte original défini l’embryon comme un produit de la fertilisation. Le mouton Dolly a alors été créé, mais en dehors du corps de l’animal, cela se comportait comme un embryon sans avoir de fertilisation. La loi HFAE était donc devenue obsolète. Une modification s’est imposée. Il a fallu du temps avant d’avoir une nouvelle définition des gamètes et des embryons dans la loi pour clarifier ce point. Il fallait absolument interdire le clonage humain dans le cadre de cette loi. C’est un exemple donc où toute la loi s’est trouvée obsolète, mais le parlement a mis plusieurs années pour la modifier. Le gouvernement est donc réticent pour intervenir.
Il n’y a pas toujours de correspondance entre une position à ce sujet et l’appartenance politique de chaque parlementaire. Lors de l’adoption de la loi et lors de chaque amendement il n’y a pas eu de ligne politique. En effet, chaque parlementaire a été libre de voter en fonction de sa conscience personnelle. Dans ce domaine il y a toujours des débats très importants.
Tout au long de l’histoire, les modifications ont élargi le champ de la recherche. En 2008, la dernière fois où un amendement important de la loi a été adopté, les définitions ont été modifiées pour interdire le clonage humain, mais l’objet de la recherche sur l’embryon a été étendu. La loi a été élargie pour permettre des recherches pour prévention des maladies humaines graves. Et lorsque le vote a eu lieu à la Chambre des Communes et à la Chambre des Lords, les deux tiers des parlementaires se sont prononcés pour et un tiers contre, dans chacune des deux chambres.
Le partage des voix fut sensiblement le même au sujet de l’ADN mitochondrial. Le débat fut très animé. Des voix très forte défendaient l’idée qu’il s’agissait effectivement d’une thérapie sur la lignée germinale et que permettre ce type de technique permettrait des modifications au niveau du génome humain. Lorsque l’on souffre d’une infection métabolique causée par une modification de l’ADN mitochondriale, il est possible d’intervenir pour vous aider à avoir un enfant sain, alors que lorsque l’on souffre de la même infection métabolique mais provoquée par l’ADN nucléaire aucune aide n’est possible. Au parlement, des députés soutiennent qu’on place un médecin dans une position extrêmement difficile face à son malade. Cela explique la difficulté de faire adopter cette modification législative par le parlement et le débat n’est pas fini concernant la mitochondrie actuellement. Mais la loi a été modifiée et les chercheurs du Royaume-Uni peuvent désormais demander l’autorisation de travailler en traitant les femmes souffrant de maladie mitochondriale. Le POST a rédigé une note intitulée « Prévenir les maladies mitochondriales » (mars 2013, actualisation octobre 2014).
La Chambre de Lords a publié en 2016 un rapport sur les insectes modifiés et le guidage génétique (gene drive). Des entreprises produisent des insectes modifiés en grand nombre, comme l’entreprise Oxitec basé à Oxford. Une société américaine vient de la racheter. Il s’agit de la production de grande série car il faut un grand nombre de moustiques pour vraiment modifier la population. Le Brésil mène actuellement des études importantes pour utiliser cette technologie. La rapidité avec laquelle une caractéristique passe d’une génération à l’autre à travers toute la population dépend du nombre d’insectes distribués dans l’environnement avec la caractéristique souhaitée ; elle dépend aussi d’autres variables. Le temps de reproduction d’une génération avec les moustiques est rapide, surtout s’il s’agit d’un ajustement par la technique CRISPR-Cas9 et donc grâce à la technique de guidage génétique (gene drive). L’insecte modifié se reproduit avec un insecte non modifié et le guidage génétique (gene drive) permettra la présence d’un brin de l’ADN qui comporte la modification mais aussi qu’un second brin modifié soit également présent et donc le gène modifié se trouvera dans les deux brins. Ensuite tous les descendants posséderont cette caractéristique. Le gène va se distribuer très rapidement dans toute la population. Cependant cela ne peut fonctionner que dans le cas d’organisme avec reproduction sexuée et rapide en effet cela ne pourrait pas se faire avec l’éléphant.
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Pr Robin Lovell-Badge, Crick Institute.
M. Robin Lovell-Badge, professeur, laboratoire de biologie des cellules souches et de développement génétique au Francis Crick Institute. Je peux commencer par vous présenter mon travail actuel et je vous expliquerai après ce qui se passe dans notre institut.
Je siège à plusieurs comités qui explorent cette technologie notamment en rapport avec l’édition du génome humain, et cela inclue le groupe HINXTON (1) qui reconnaît qu’il s’agit d’un sujet qui nécessitait une réflexion depuis déjà quelques années. Nous avions organisé une réunion en septembre 2015 à la suite de laquelle une déclaration a été publiée (2). C’est un groupe international de scientifiques, chercheurs, régulateurs, médias scientifiques. J’ai également siégé au comité organisateur du somment international qui s’est tenu à Washington en décembre 2015, organisée par des Académie des sciences américaine, le Royal Society que je représentais, et l’Académie des sciences chinoise, donc une conférence très importante avec plus de quatre cents participants. À la suite de laquelle une déclaration, non pas de la conférence mais des organisateurs, a aussi été publiée (3). J’ai également siégé à un comité d’étude qui a été établi par l’Académie des sciences américaine et l’Académie des sciences chinoise. Le comité d’étude continue à délibérer et un rapport sera publié à la fin de l’année. Pour l’instant, je ne peux pas vous en dire beaucoup plus, car nous n’avons pas encore pris de décisions. Nous avons rassemblé beaucoup de témoignages. J’ai aussi organisé une réunion qui s’est tenue à Paris le 28 avril 2016, organisée par la Fédération européenne des académies de médecines (FEAM), réunion qui a permis de rassembler des informations rendues disponibles à tous les participants. Je connais particulièrement l’humain, mais je peux faire des commentaires sur l’application végétale et animale. Je peux parler maintenant du travail qui se déroule dans mon institut par le docteur Kathy Niakan.
Kathy Niakan est embryologue et compare des embryons souris aux embryons humains aux étapes précoces de développement. Cette recherche renforce le message dit précédemment, c’est-à-dire qu’il y a des similitudes, mais aussi des différences assez substantielles concernant le développement des embryons des souris et des humains. Concernant le développement des mammifères, on se basait beaucoup sur ce qui se passait chez les souris, nous permettant d’avoir beaucoup de connaissances, mais maintenant nous concluons que nous ne pouvons plus faire confiance à cette similitude, parce qu’en réalité, il y a différents types de cellule qui sont formés aux étapes préliminaires, surtout celles qui ont un rôle à jouer dans l’implantation de l’embryon.
Le travail de cette chercheuse à révéler des différentes importantes dans l’inactivité de certaines expressions de gènes entre la souris et l’humain. Et en fait, nous nous sommes rendu compte qu’il y avait plusieurs chemins de gènes qui sont en réalité critiques pour faire certaines décisions chez la souris, mais qui ne sont pas actifs ou n’apparaissent pas du tout chez l’Homme. Et des activités de gènes apparaissent chez l’embryon humain, mais pas chez l’embryon de la souris. Ce sont des gènes, des cheminements, qui selon elle, pourrait être critique dans le développement précoce à l’embryon. Et donc les cellules qui vont mener à l’embryon souris à la couche intérieure et extérieure, doivent prendre la décision concernant la formation du placenta. C’est cette décision qui se fait de manière différente chez l’Homme et chez la souris. Ainsi elle regardait quels étaient les gènes actifs pour cette décision chez la souris, et ceux qui n’agissent pas chez l’Homme. Mais pour prouver tout cela, elle a besoin de faire des expériences génétiques qui permettraient de désactiver certains de ces gènes, et cette possibilité a été rendue légale en 2008. Mais la méthodologie n’était pas assez avancée, et personne n’avait demandé d’avoir un permis pour faire cette expérience. Les nouvelles technologies, notamment CRISPR-Cas9, sont si précises et efficaces, qu’il devrait être possible d’utiliser ces technologies pour poser ces questions sur la biologie précoce et le début des embryons. Par conséquent, une demande d’autorisation a été présentée et acceptée.
Kathy Niakan a obtenu l’approbation éthique totale pour réaliser cette expérience. Toutes les informations sur le permis demandé, les questions de consentements, l’approbation éthique et déontologique, seront publiés et feront l’objet de publication.
Concernant la date d’obtention de l’autorisation à procéder à cette expérience, il faut savoir que le processus d’obtention d’une autorisation est assez long, donc l’autorisation a été validée la semaine dernière seulement. L’Autorité de la fertilisation humaine et de l’embryologie britannique (Human Fertilisation and Embryology Authority – HFEA) a demandé que l’approbation éthique soit totalement finalisée avant de permettre le début de l’expérimentation. Ainsi la dernière étape a été accordée la semaine dernière.
Concernant les expériences, l’introduction se fait au début pour étudier l’évolution au cours des sept premiers jours. Elle pense que c’est tout ce qui est nécessaire pour l’instant. La chercheuse a commencé des expériences préliminaires pour tester la technologie dans des embryons souris. Je pense que cela fonctionne beaucoup mieux si nous pouvons introduire le composant dans l’ovule fécondé au début. Si on le fait plus tard, le résultat devient difficile à interpréter.
Son autorisation ne permet pas la création d’embryon, tous les embryons qu’elle va utiliser sont des embryons surnuméraires de fécondation in vitro (FIV), bien que le Royaume-Uni, comme huit autre pays dans le monde, permet la création d’embryon à des fins de recherche. Je sais qu’en France ce n’est pas autorisé. La possibilité de créer des embryons est aussi quelque chose que nous pourrions examiner, parce que cela sera peut-être adéquat pour d’autres recherches.
Je pourrais vous donner deux autres exemples. Une réalisée à Newcastle sur le remplacement ou transfert mitochondrial, où, dans ce cas, la création d’un embryon est nécessaire pour effectuer cette recherche. Ou bien encore des recherches dans le monde sur les gamètes in vitro en laboratoire. Si nous arrivons à faire cela avec du matériel humain, nous monterons alors que le spermatozoïde et l’ovocyte pourraient fertiliser, et pour cela, une création d’embryon est aussi nécessaire.
Kathy Niakan n’est pas la seule à mener des recherches de ce genre sur les embryons. Vous connaissez les documents publiés en Chine, mais leur objectif était de pouvoir soigner des maladies génétiques, alors que ce n’est l’objectif des travaux de ma collègue. Il existe un laboratoire en Suède, où Frederick Lanner a également obtenu l’approbation suédoise pour mener des expériences similaires. Il se concentre sur la biologie précoce.
En termes de recherches, il y a de nouvelles méthodes maintenant qui permettent la culture d’embryon humain, au-delà de sept jours, qui a été la limite depuis des années. Maintenant il est possible d’aller jusqu’à treize, voire quatorze jours, comme la loi le permet au Royaume-Uni. Aux États-Unis, il n’y a pas de limite légale, mais dans la pratique personne ne veut aller au-delà de ces quatorze jours. Ces sept jours de plus permettent beaucoup de recherche sur l’aspect du développement.
On parle beaucoup des applications possibles avec l’édition du génome, car cela inclurait de comprendre les maladies génétiques, mais aussi les corriger, comme la mucoviscidose ou la maladie d’Huntington. Il y a des techniques qui existent et qui sont déjà utilisées comme le diagnostic préimplantatoire (DPI). Cela dit, pour certaines familles, le DPI ne fonctionne pas. Par exemple, il y a des individus homozygotes où une domination dominante, dans le cas de la maladie d’Huntington, ne pourrait pas avoir d’enfant affecté. Elles ne sont pas nombreuses, ce sont des cas exceptionnels.
Il y a également des situations où il est très difficile d’obtenir suffisamment d’embryon, pour utiliser un diagnostic préimplantatoire (DPI) et sélectionner ainsi un embryon approprié. Lors de la réunion de Washington, Georges Daily prenait un très bon exemple qui utilisait le diagnostic préimplantatoire. Dans ce cas, un couple avait eu un premier enfant infecté par une maladie génétique qui affecte le système sanguin, pour permettre un don de moelle osseuse, ce couple a désiré avoir un deuxième enfant non porteur de maladie, un « bébé médicament ». Georges Daily a donc décrit les résultats de ses recherches à Boston, dans sa clinique. Huit familles avaient ce problème et essayaient de faire des diagnostics préimplantatoires pour faire un deuxième enfant dans l’optique de sauver le premier enfant.
Environ cinq cents embryons ont été obtenus, un nombre moindre a été diagnostiqué positivement pour être transplanté. Au bout du compte, il n’y a eu qu’un seul enfant né, pouvant être un « enfant médicament ». Donc sur cinq cycles de FIV, cinq cents embryons des huit couples, seul un enfant est né. Alors que si nous avions utilisé l’édition du génome, nous aurions probablement pu corriger les mutations, et avoir un taux de réussite plus important.
Ainsi l’utilisation de ces techniques permettrait de réduire le risque de ces maladies. Par exemple, la mutation des gènes BRAC 1 peut signifier la potentialité d’un cancer du sein ou d’un cancer de l’ovaire. Nous évoquons également la maladie d’Alzheimer, en effet avoir l’hypo H4 présente un risque plus élevé d’avoir cette maladie, alors que si vous avez hypo E2, le risque est moindre. Donc pourquoi ne pas pouvoir changer ces gènes par un gène sain ? La réponse est que, dans ce cas, nous ne connaissons pas suffisamment le rôle du variant génétique qui est introduit. En fait, il y aurait beaucoup de choses à vérifier.
D’autres suggèrent que nous pourrions utiliser la technologie pour rendre les personnes plus résistantes à des maladies infectieuses. Dans les traitements du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) par exemple, pour prévenir du VIH nous pourrions faire appel à une édition la lignée germinale pour faire en sorte de résister à certaines maladies. Bien sûr, il y aurait des situations où cela serait une bonne chose, mais il faut rester très prudent, car si nous prenons le cas du VIH, il y aurait une mutation du récepteur du virus CCR5 et nous ne connaissons pas tout à fait les conséquences de cette mutation au niveau de ce récepteur. Car nous savons que certains individus ont naturellement cette mutation et pourraient être susceptibles d’être affectés par d’autres maladies, mais nous ne savons pas encore. Ainsi nous pouvons penser à toute sorte d’amélioration, comme de petites améliorations pour obtenir un changement trivial, cosmétique, qui relève plutôt de la science-fiction. Ces modifications chez l’être humain ainsi qualifiées pourraient être la taille, la couleur, l’intelligence, et pourquoi pas avoir aussi une catégorie relative aux animaux et non présente chez l’Homme, comme la capacité de la vision infrarouge, qui pourrait être utile dans certains cas chez l’être humain. Mais tout cela relève du domaine de la science-fiction.
Donc à mon avis, je ne suis pas contre l’usage de la technologie afin de prévenir de certaines maladies graves et génétiques et pour certaines applications qui pourraient être utiles à l’avenir. Mais je ne voudrais pas tout interdire parce qu’il y a un risque de modifications de type science-fiction. Je pense que nous avons vraiment besoin d’un très bon système de surveillance, de contrôle et de règlementation, pour s’assurer que les applications soient appropriées.
Nous avons l’autorité HFEA et la loi dans le même domaine pour règlementer la situation. Et en ce qui concerne le diagnostic préimplantatoire (DPI), nous avons une idée de la règlementation qui sera nécessaire et possible pour l’émergence de cette nouvelle technique et prévenir de toutes conséquences non souhaitées. Mais il s’agit de mon opinion personnel, d’autres ne seront pas d’accord avec moi et ont des craintes beaucoup plus importantes.
La question de la législation à géométrie variable selon les pays, engendrant de politiques plus ou moins permissives, j’estime qu’il s’agit d’un sujet de préoccupation. Je pense que vous posez plusieurs problèmes à la fois. S’il s’agit d’une petite modification pour corriger une mutation qui est de toute évidence néfaste, et que vous réussissiez à corriger, cela ne me pose aucun problème, si la technique peut être appliquée de manière sûre et efficace. Concernant la diversité des législations, la différenciation du sexe n’est pas permise. Au Royaume-Uni nous avons un bon système de surveillance à l’égard de l’usage des embryons. Cependant il peut y avoir des lois très strictes. Les Allemands ont permis la fertilisation in vivo depuis des années en Allemagne mais ne permettent pas la recherche sur les embryons qui a été essentielle. Nous connaissons le tourisme en lien avec la fertilisation in vivo, y compris en Irlande où l’avortement est illégal, mais aucune règle n’est présente concernant ce type de recherche. Un consensus international sera très difficile à atteindre. Donc, oui, il est très difficile d’établir des lois dans le domaine de recherche de cellule souche. C’est ainsi le cas avec des cliniques proposant des thérapies qui n’ont pas été assujetties par la loi, notamment aux États-Unis. Certains cliniciens, chercheurs, vont respecter ce qui a été dit par la société internationale pour la recherche sur les cellules souches, et vont être acceptés par l’organisme international ; cela va s’appliquer à l’édition du génome. Puis il va être facile pour des cliniques de s’installer là où il n’y a pas de « bonnes » règlementations pour offrir de l’édition de génome. Les États-Unis sont très préoccupants, la Food and Drug Administration (FDA) qui gère la règlementation des médicaments et de l’alimentation, estime qu’elle devrait gérer cette problématique ; cependant, il n’existe pas de lois fédérales qui règlementent le domaine de la fertilisation in vivo, aux États-Unis.
Concernant le tourisme médical et les lieux de prédilections des patients et la possible évolution de la législation en Grande-Bretagne, je pense que ce sera un mélange des deux. La Chine ne s’est pas dotée de législation, mais a édité des lignes directrices. Des scientifiques et des cliniciens font respecter ces lignes directrices. Mais il y a des endroits qui sont hors de portée de l’académie. En Russie je ne sais pas ce qu’il se passe, ni à Chypre.
C’est toujours le problème, les lois ont du mal à suivre les évolutions scientifiques. Pour la loi HFEA, en 2000, un amendement a été introduit pour permettre des travaux sur les cellules souches, notamment en ce qui concerne les travaux en lien avec le clonage à partir de cellule souche. En 2008, nous avons modifié cette loi sur l’embryologie permettant la recherche dans le domaine de l’édition du génome, incluant d’autres technologies aussi, donc il s’agissait d’un amendement considérable. En 2008, ont débuté les travaux sur le remplacement mitochondrial, j’ai par ailleurs participé au travail préparatoire pour la législation secondaire, et non pour la loi primaire. La modification législative est intervenue seulement l’année dernière, en 2015. Sinon, je suis tout à fait d’accord, il va être difficile de faire modifier encore une fois la loi. Mais si des problèmes multiples se posent par rapport à la loi, cela ne se fera pas par ce gouvernement, mais par le suivant, surtout si nous commençons à utiliser cette technique ailleurs. Donc la loi pourrait être modifiée sur trois points, la technique pour modifier le génome humain permettant de prévenir des maladies génétiques, la règle des quatorze jours de vie d’un embryon, on a déjà la possibilité de maintenir en vie l’un des embryons jusqu’à quatorze jours, car c’est un moment de développement très intéressant, les couches commencent à se former et se différencier, donc on pourrait faire des recherches très importantes. De plus, la limite a été placée de manière très arbitraire. Et le troisième point est de faire appel aux ovules et aux spermatozoïdes, pour une création in vitro, pour une recherche clinique, qui est actuellement illégale.
Actuellement, il a été démontré que nous pouvons obtenir à ce stade des cellules germinales primordiales, qui peuvent être créées à partir de cellules souches pluripotentielles, que ce soit l’embryon ou des cellules souches induites. Le problème qui s’est posé, au-delà de la création de ces cellules, fut de pouvoir créer le sperme ou les ovocytes. Chez la souris et d’autres animaux nous avons pu démontrer qu’en greffant ces cellules dans les testicules ou dans l’ovaire, d’où on a enlevé la lignée germinale, les cellules germinales primordiales coloniseraient les gonades de manière efficaces et se développaient pour produire un sperme fonctionnel.
Chez l’être humain, on a pu dériver ces cellules primordiales, mais nous n’avons pas pu procéder à l’implantation pour le stade suivant, théoriquement c’est possible. Par exemple, si un homme souhaite un enfant mais n’est pas fertile avec un défaut sur le chromosome Y, nous pourrions corriger par une mutation, en utilisant des cellules pluripotentielles induites et dérivées de la personne concernée. Et nous pourrions, par la suite, utiliser les cellules souches puis les réinsérer après traitement. Ces cellules germinales corrigées seront les seules capables de créer des spermes.
Des résultats de recherches ont déjà été publiés, et pour l’une d’entre elle, il était envisageable de faire cela en dépassant le stade des cellules primordiales pour obtenir les stades préliminaires de la production de spermes par une injection introcytoplasmique. Donc cette recherche suggérait qu’il serait possible de le faire développer. Ainsi certains laboratoires, dont le mien, travaillent dans ce domaine. Nous pensons qu’il sera possible de créer des spermes ou des ovocytes, permettant de déboucher vers d’autres possibilités de recherche. Si nous voulons faire ce travail de biologie fondamentale, c’est pour faire comprendre le processus complet, mais nous savons déjà que certains aspects du développement humain diffèrent du développement de la souris. Les gènes sont différents, la durée est différente, donc il y a beaucoup de travail pour la biologie fondamentale.
En ce qui concerne la date de mise en place de ces avancées techniques dans le cadre de la recherche fondamentale, j’estime que cette date pourrait se situer entre cinq et dix ans, mais compte tenu de la rapidité de développement, pourrait aussi bien se faire l’année prochaine.
Du point de vue clinique, pour certains individus qui ont été traité pour un cancer et qui sont depuis stériles, cette technique leur permettrait d’avoir des enfants. Donc il y a une justification clinique, mais celle-ci pourrait ouvrir vers d’autres sortes de possibilités néfastes plutôt que bénéfiques. Nous ne pouvons pas faire un diagnostic préimplantatoire (DPI) afin de sélectionner plus de caractéristiques chez l’embryon, car nous ne pouvons pas avoir assez d’embryons de la mère pour le faire. En revanche, si nous pouvons cultiver un nombre infini d’embryons, alors nous pouvons effectuer un triage sans difficulté. Cela engendrera beaucoup de questions.
Les laboratoires étrangers pour les chercheurs attirent déjà beaucoup les chercheurs et je crois que c’est déjà le cas dans des domaines très divers de recherche. Le Royaume-Uni intéresse beaucoup de chercheurs scientifiques qui viennent peut-être d’un pays restrictif comme l’Allemagne ou de pays qui ne sont pas bien règlementés, comme les États-Unis, pour pouvoir travailler sur les embryons. Au Royaume-Uni, il y a une approbation par la loi et par la société. Après se pose le problème du retour de ces chercheurs dans leur pays, il ne faudrait pas qu’ils aient des difficultés en raison de leur recherche faite à l’étranger et considérée comme illégale dans leur pays, à retourner dans leur pays.
Dans tous les pays, la loi dit que nous ne pouvons pas agir sur un embryon si l’intervention lui fait du mal. Cependant, si vous le guérissez une maladie génétique, l’action est bénéfique pour l’embryon, et par conséquent cela pourrait devenir autorisable en Allemagne, en Italie et dans d’autres pays. Mais il faut être sûr que cela soit efficace. Nous pourrions intervenir avant la création. Car nous pouvons modifier les cellules souches, spermatozoïdes, in vitro, les proto-cellules. Il y a déjà une modification de la cellule par CRISPR-Cas9 sur un chimpanzé, donc cela pourrait fonctionner chez les humains.
Dans mes propres travaux nous ne sommes plus préoccupés par les effets hors cible. Le sentiment général qui s’exprimait lors de réunions, c’est que les effets hors cible ne posent pas de problème, car ils sont très rares, environ un sur cent mille, voire un sur un million. Donc si vous travaillez sur des embryons, vous n’en verrez jamais avec ce genre de rapport. En revanche, si vous travaillez sur des cellules somatiques et que vous travaillez sur des millions de cellules, alors cela pourrait avoir un problème. Quand vous composez vos éléments, comme l’ARN liquide et que vous utilisez des techniques efficaces et que par la suite vous faites des tests pour savoir si vous allez frapper des gènes que vous ne voulez pas frapper, cela peut-être préoccupant, mais sinon nous ne nous inquiétons pas vraiment de cela.
Sur la controverse des « OGM cachés », j’exprime ma méfiance. Je pense que c’est une question délicate, car si vos apportez un petit changement dans le génome d’une plante ou d’un animal, cela prendrait des générations pour être observé, et je ne pense pas que cela devrait être appelé modification génétique, car il n’y a pas d’introduction d’un ADN étranger. De plus, cela se passe déjà dans la nature, par mutation, radioactivité ou autre. Il faut se souvenir que beaucoup des végétaux que nous mangeons portent des mutations naturelles et même des radiations pour arriver à des plantes ou végétaux qui sont particulièrement adaptés. C’est en réalité la même chose si on attend un changement naturel ou une édition du génome, c’est le même résultat final. Au Royaume-Uni, je n’ai pas entendu de position officielle. De manière générale il s’agit de la position la plus populaire. De plus, le gouvernement actuel est favorable aux OGM.
En ce qui concerne le surpeuplement de la planète et l’intérêt de ces avancées techniques pour nourrir l’ensemble de la population, je pense que la modification des plantes et des animaux peut aider au niveau de l’alimentation pour nourrir suffisamment les individus. Le surpeuplement pourrait être un problème, mais en fait, c’est une question de choix reproductif, que nous donnons à beaucoup de personnes. Beaucoup de ces familles auront des enfants, ainsi ne vaut-il pas mieux éviter des maladies génétiques, que de donner naissance à un autre enfant porteur d’une maladie génétique, nécessitant de traitement pendant des années. Par exemple la maladie d’Huntington, qui ne va pas affecter la capacité reproductive, mais qui obligera la personne de ne plus vivre une vie normale au bout d’un certain nombre d’années, affectera toute la famille, devenant un fardeau pour la famille et par conséquent pour la société.
Si nous connaissions mieux la biologie des embryons précoces, nous pourrions utiliser cela pour améliorer les traitements de fertilité, pour améliorer les taux d’implantations, et réduire le taux des embryons perdus post-implantation. Mais vous pouvez aussi réutiliser ces techniques pour développer de meilleurs moyens pour avoir des contraceptifs. Il s’agit de donner aux personnes un meilleur contrôle sur leur capacité reproductive. J’espère que les technologies seront utilisées pour donner la possibilité aux êtres humains d’avoir une meilleure qualité de vie.
Si j’étais législateur, j’aimerais bien votre règle de révision tous les six ans, permettant ainsi de continuer à revoir les législations. Je n’interdirais pas les choses, il suffirait d’avoir un système solide de contrôle et de surveillance pour des besoins scientifiques. Avoir un soutien de la société qui me semble nécessaire. Car une société doit souhaiter que l’on aille dans cette voie.
Et c’est là qu’un dialogue aussi vaste que possible devrait être établi. Mais la mise en place de tels dialogues est très compliquée et très couteuse. J’aime assez la HFEA, car elle est restrictive tout en étant assez libérale. Elle accorde des licences pour des projets de recherche réalisés scientifiquement. Ils prennent des décisions au cas par cas.
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Pr Ottoline Leyser, Sainsbury Laboratory, Université de Cambridge.
Mme Ottoline Leyser, professeur en science des plantes, laboratoire Sainsbury, université de Cambridge. Je pense que votre sujet des nouvelles biotechnologies est très intéressant. D’abord je suis généticiste des plantes, donc cette nouvelle technique est passionnante du point de vue de la recherche fondamentale. Nous utilisons déjà beaucoup cette technique, qui est vraiment utile pour contribuer à des programmes qui nous permettent de mieux comprendre la fonction de certains gènes spécifiques. Quelques que soient les applications, agriculture, santé ou ailleurs, cela sera une technique qui sera toujours là avec nous, en laboratoire, et c’est vraiment un outil très fort, très puissant, qui permet de mieux comprendre les systèmes biologiques. Donc en tant que scientifique, je m’y intéresse.
J’ai siégé pendant six ans au Newfield Council on Bioethic, qui étudie les questions éthiques autour de ces biotechnologies. Le paysage a évolué avec l’introduction de nouvelles technologies, et l’étude que nous avons menée s’est intéressé à l’influence des biotechnologies et leurs avantages, ainsi qu’à leur acceptabilité. Car si nous constatons que ces avantages risquent d’être concentrés entre les mains d’un petit nombre de grandes entreprises, les individus vont être beaucoup moins enthousiasmes pour ces biotechnologies. En revanche, si les avantages peuvent être vastement partagés, et pourront être utilisés par un grand nombre de personnes, elles seront mieux acceptées.
On peut discuter des différentes applications qui pourraient être intéressantes et utiles. Puis, s’intéresser au contexte législatif concernant les modifications génétiques. La question clé est de savoir si l’édition du génome est la même chose que la modification du génome. Si cette question se pose, c’est parce que nous n’avons pas la bonne législation, car la législation devrait avoir comme objectif de s’assurer que l’on permette de faire progresser l’agriculture de manière respectueuse de l’environnement, respectueuse dans le sens de la sécurité. Et que l’ensemble du système soit considéré comme sûr. L’objectif est de savoir si le résultat final atteint respecte les critères de l’environnement ; sécurité du système, etc. Donc je crois qu’il y aura un consensus croissant, avec une législation qui est nécessaire, qui devrait être fondée sur les traits et non pas sur le processus.
Donc si vous avez une nouvelle variété de semence, comment va-t-elle être utilisée, quelles propriétés possèdent-elles, quelles sont les implications de ces nouvelles propriétés sur le terrain, dans les champs, en terme d’agronomie, leur impact sur l’environnement et dans la chaîne alimentaire en terme d’impact sur la santé ?
Si le système législatif était centré sur ces questions, il serait plus solide et permettrait l’introduction de nouvelles technologies qui permettent d’atteindre de nouveaux traits, ainsi l’objectif sera vraiment l’appréhension de la sécurité, qui est vraiment important, plutôt que se concentrer sur certaines méthodes spécifiques. À l’heure actuelle, il y a beaucoup d’anxiété, beaucoup de questionnements autour de la tolérance aux herbicides par exemple. Et cela est un des traits principaux qui est employé au travers de la modification génétique. Donc on est dans une situation où on a beaucoup de préoccupations. Avec d’un côté une méfiance envers les herbicides, et de l’autre une utilisation croissante des herbicides dans l’agriculture, et par conséquent les impacts que cela a dans l’alimentation. Donc une double préoccupation concernant ce sujet, l’environnement et la santé humaine. Mais si vous parlez aux personnes, vous avez l’impression que le problème est posé par la modification génétique, alors que ce n’est pas le cas, c’est avant tout causé par la tolérance à l’herbicide. Il est tout à fait possible de produire une nouvelle culture qui soit tolérante à un certain pesticide sans modification génétique, simplement par une approche de croisement, d’élevage et de culture traditionnelle. Donc il faut davantage se préoccuper sur le trait et non pas la méthode. Si nous interdisons totalement les modifications génétiques, cela n’aura pas d’impact sur l’utilisation d’herbicide qui est utilisé. De plus, certaines entreprises veulent utiliser cette approche pour introduire des traits similaires par des méthodes traditionnelles. Si nous voulons vraiment protéger la chaîne alimentaire, il faut se concentrer sur les traits.
Le blocage se situe aussi dans le contexte de la médecine génétique. Mais la question n’est pas « est-ce OGM ou pas ? », mais comment réglementer pour réaliser des objectifs que nous souhaiterions voir atteints, pour améliorer la durabilité de l’environnement, pour fournir des aliments avec des caractéristiques nutritives ou allergènes réduits, qui sont des résultats désirés. Il s’agit d’un sujet complexe, où nous devons trouver un système qui évalue vraiment les risques et non pas les méthodes.
Je précise l’apport des nouvelles technologies dans le domaine des végétaux. Le pouvoir de cette technique est de cibler sur des sites précis. Cela offre plusieurs avantages. Nous pouvons cibler le site dans lequel nous allons insérer un nouveau gène ; dans ce cas-là, le processus est assez similaire à la modification génétique traditionnelle. Cependant nous réduisons les incertitudes potentielles, permettant d’éviter les problèmes associés avec le site d’insertion d’un nouveau gène. Pour l’instant il faut générer beaucoup d’élément du transgène pour s’assurer que nous allons trouver une ligne où le transgène puisse s’exprimer de manière attendue, stable, régulière, fiable. Donc la première contribution est ce ciblage précis.
Une des premières applications de la modification génétique était réalisée sur des tomates, où nous nous assurions que la tomate ne murisse pas trop vite, en utilisant une technologie antigène, empêchant un gène de s’exprimer ou en réduisant son activité. Cette approche n’est pas extrêmement fiable et il est compliqué de l’utiliser pour générer des lignées fiables et robustes. Encore une fois, il faut sélectionner et choisir parmi un très grand nombre d’évènement pour trouver le bon. Avec l’édition de génome, vous choisissez le gène qui vous intéresse pour en réduire son activité avec une mutation simple pour empêcher ce gène de fonctionner. Vous pouvez ainsi réduire l’activité d’un gène pour obtenir un avantage au niveau agricole.
Désormais, l’intérêt se porte sur la possibilité de changer l’activité de ce gène, de manière utile. Le meilleur exemple ici est celui de la résistance aux maladies. Nous savons que toute une série de gènes résistent à des maladies qui existent chez les plantes et permettent de détecter les protéines spécifiques produites par les pathogènes, c’est un système de reconnaissance d’un élément à un autre. Cela correspond à une course à l’armement évolutive, avec l’évolution des pathogènes, la plante reconnait la protéine et évolue, donc il y a toujours une course dans l’agriculture, pour protéger ses cultures de ses principales maladies, qui elles-mêmes évoluent pour réagir à cette résistance. Nous avons ici l’opportunité d’introduire un gène résistant, en pénétrant dans le génome et éditer ce gène résistant pour lui faire part d’une nouvelle spécificité. Ainsi l’édition du génome permet de modifier de manière fiable, propre et précise des spécificités, comme la résistance à des maladies.
Il s’agit bien d’OGM, nous changeons le génome de l’organisme au sens littéral. Dans le contexte de la législation actuelle, il serait difficile de les classer comme OGM, car on effectue des changements qui auraient pu avoir lieu dans la nature. Donc il est difficile de distinguer les plantes modifiées naturellement ou par l’édition génétique.
Pendant des années, nous avons fait de la sélection par mutation, par marquage cellulaire en cherchant les traits recherchés, pour modifier le gène volontairement. L’aspect intentionnel est là. Si nous revenons à la période néolithique, quand l’agriculture a été inventée, les variétés actuelles n’existaient pas. Mais il y a cette sensation que ce qui n’est pas naturel ne serait pas bon, c’est contradictoire, car la nature c’est bon mais c’est aussi dangereux. Les gens ont oublié d’où viennent les aliments, et l’agriculture n’est pas naturelle en soi. Donc le débat doit un peu s’éloigner de cette dichotomie nature / non naturel. Il faudrait s’intéressait à la notion de « durable » qui n’est pas naturel. Ce qui est étonnant, c’est la contradiction entre la modification des humains qui ne semble pas déranger et la modification des aliments qui posent problème.
À la remarque sur les fruits et légumes, je réponds que les fruits que vous ramassez sont des exemples très intéressants, mais je prends l’exemple de la plante. Le fruit est une récompense que donne la plante en contrepartie de la semence. De plus, les graines ingérées par les animaux ressortent naturellement avec de l’engrais. Pour l’Homme, lorsqu’il ingère trop de fruit, cela provoque la diarrhée. La plante ne cherche pas à vous faire plaisir et à vous permettre d’être en bonne santé, mais à répandre ses semences. Concernant les fruits il y a des aspects spécifiques. Le panais est un élément de stockage pour l’année d’après, nous pouvons le digérer seulement s’il dernier a été cuit. Nous avons appris à digérer par la cuisson. Tout ce que nous faisons depuis 10 000 ans est de réduire la toxicité des plantes que nous mangeons, c’est pour cela que nous avons tellement besoin de lutter contre ces insectes. Ainsi nous avons modifié les plantes et elles sont devenues fragiles.
Je n’ai jamais considéré que la modification génétique par biotechnologie soit éloignée de ce qui se passe depuis 8 000 ou 10 000 ans. Avec la modification génomique, nous pouvons mieux comprendre ces modifications. Les premières variétés végétales comportaient une partie comestible infime. Nous faisons délibérément ce que la nature a fait depuis longtemps. Les problèmes se trouvent dans la justice sociale, car il y a une certaine confusion. Les individus sont inquiets, car des grandes multinationales utilisent ces méthodes pour faire du profit au lieu de soutenir l’agriculture pour nourrir la population.
Je suis tout à fait d’accord avec vous sur l’incertitude des effets à court, moyen et long terme sur la nature et la modification de la plante, mais ces points ne s’appliquent qu’aux anciennes techniques, pas aux nouvelles. Ces techniques anciennes sont appliquées sans contrôle, sans surveillance. On s’assure d’abord que le produit est stable, ensuite on l’enregistre, on prouve qu’il est différent, qu’il est modifié et par la suite on peut le cultiver dans les champs. Dans les autres techniques il n’y a pas de réflexion en amont. Introduire un produit modifié c’est répondre à une nécessité pour les individus de s’assurer de l’absence de toxicité, d’allergénicité et de dommage pour l’environnement. Donc cela inquiète, c’est pour cela que la législation doit se préoccuper des choses importantes, et ne pas se focaliser sur une technique nouvelle. C’est la rapidité qui sera éventuellement une nouveauté. Vous pouvez attendre longtemps une mutation spontanée, mais sa propagation sera rapide. Donc il faut étudier les conséquences imprévues.
De plus, la domestication des plantes dans le cas de l’agriculture, des animaux, date de 10 000 ans. Elle est issue de l’action des êtres humains. Aujourd’hui c’est plus rapide, car nous connaissons la génétique en sélectionnant les gènes par marqueur. Les organisations proécologiques accueillent positivement ce type d’approche. La rapidité pose problème et c’est ce qui se passe dans l’édition du génome.
La modification par l’édition génomique permet de modifier un seul gène, alors que les approches traditionnelles réorganisent la série de gènes. Donc il est difficile d’identifier des caractéristiques de cette nouvelle technologie. Oui il faut règlementer pour couvrir toute nouvelle pratique agricole permettant la durabilité écologique et la sécurité alimentaire. En empêchant cela, les activités des entreprises qui nous préoccupent déjà continueront à rester sans contrôle. Ainsi, se lamenter sur les nouvelles techniques laisse la porte ouverte aux anciennes techniques. Il est urgent de réfléchir à la durabilité écologique et la sécurité d’approvisionnement alimentaire. Le problème est ailleurs et plus important.
Les techniques classiques par rapport aux techniques d’édition de génome ne peuvent être comparées. Les risques identifiés existent autant avec des techniques classiques, sinon plus, car les techniques classiques ne sont pas ciblées et ne permettant pas de modifier la composition génétique de manière fiable. La vitesse pose problème. Toute nouvelle variété de culture devrait pouvoir faire l’objet d’un essai aux champs pour tester la récolte, et ceux qui s’y opposent refusent en quelque sorte les nouvelles techniques, car les essais aux champs pour des produits génétiquement modifiés font partis du processus ordinaire des nouvelles variétés. Après je ne sais pas si cela sera la même procédure que pour des OGM, cela n’est pas encore décidé.
La modification conventionnelle présente plus d’effet hors cible que l’édition du génome. Avec la sélection conventionnelle, il y a un croisement, le montage que vous avez construit, puis vous continuez les croisements jusqu’à obtenir votre gène avec d’autre, avec la possibilité qu’il soit toxique. Le ciblage permet de diminuer les effets hors cible, mais il y aura toujours des inconnus.
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M. Renaud Wilson, conseiller, Department for Environment, Food and Rural Affairs (DEFRA).
M. Renaud Wilson, conseiller, Department for Environment, Food and Rural Affairs (DEFRA). Je n’ai pas de profil de scientifique. Je m’intéresse aux aspects politiques. Pour nous, le gouvernement britannique actuel, nous nous intéressons aux conclusions de l’Union européenne sur les nouvelles technologies et l’édition du génome. Nous attendons de savoir ce que la Commission européenne a décidé sur cette notion de contrôle, cette opinion devrait arriver cette année.
Une entreprise, Cibus, nous a contactés concernant la sélection de semence, pour savoir si la législation européenne permettait l’utilisation de l’édition du génome. Ils ont mis en place une nouvelle variété de soja, et voulaient avoir notre avis, sur leur méthode de mutagénèse oligodirective, une technique d’édition de génome. Donc nous avons formé un comité d’experts scientifiques, et nous avons conclu qu’ils ne s’agissaient pas juridiquement d’organismes génétiquement modifiés (OGM), donc que cette entreprise n’avait pas besoin de notre approbation pour leurs essais au Royaume-Uni.
Ainsi nous avons établi des principes de base à partir de cas en se basant sur la définition de l’Union européenne par la saisine de Cibus. Par conséquent, si la technique d’édition dit qu’il n’y a pas d’ADN étranger, ou si le changement se produit de manière naturelle, cela ne devrait pas poser de problème. Cibus a donc demandé un avis à six autres États membres, qui sont arrivés à la même conclusion que nous, heureusement : Suède, Finlande, Allemagne, Belgique, Royaume-Uni, Espagne, mais pas la France.
Pour l’instant, nous sommes en attente de la position de la Commission concernant la question de l’interprétation de la définition d’un OGM. Mais l’expérience que nous avons permet de dire que les contrôles ne se sont pas appliqués de manière efficace. Si la conclusion atteinte par la Commission était que l’édition du génome soit considérée comme OGM, cela aurait des répercussions négatives sur l’innovation pour l’agriculture. La technique de l’édition du génome ne devrait pas, selon nous, être considérée comme OGM. Car les changements par cette technique peuvent être comparables à un processus naturel.
L’autre question que vous évoquiez concerne la règlementation : ne devrait-elle pas être moins stricte ? Pour nous, le contrôle des OGM, s’il était appliqué, devrait permettre un processus d’évaluation moins lourd lorsque les circonstances le justifient. Il serait important d’avoir une évaluation au cas par cas. Cela dit, nous craignant que, dans la pratique, le jugement de l’Union européenne sur les différentes classes d’OGM soit remis en cause. L’Union européenne n’a pas développé la capacité à faire cette distinction entre les différentes classes d’OGM, les régulations sont plus ou moins strictes. Le processus européen s’est fait emprisonner au plan politique. Les États membres ne sont pas d’accord d’un point de vue politique, sur les cultures politiques. Le contrôle des OGM est très loin d’être satisfaisant. Nous ne sommes pas contre une évaluation proportionnée, justifiée, basé sur des preuves scientifiques. Mais nous sommes plutôt inquiets, et pensons que cela bloque l’innovation. J’essaie de m‘exprimer de manière diplomate, car la France a rendu la culture OGM difficile, et vous avez un poids important dans la décision finale.
Concernant la perception des OGM par l’opinion publique, je réponds que je peux comprendre cela en Angleterre, nous avons eu beaucoup d’essais OGM. Mais si nous regardons le débat autour de l’édition du génome, il faut faire différemment que pour les OGM. Nous savons que les organisations non gouvernementales (ONG) qui se sont battues contre les OGM vont faire la même chose avec l’édition du génome. Finalement, cela nous a menés à une situation regrettable. C’est pour cela que nous attendons les conclusions auxquelles va aboutir l’Union européenne. Il faudrait pousser le débat pour qu’il soit mieux compris en présentant scientifiquement et informant au mieux le public. Cela serait plus facile si nous avions un débat censé sur les OGM. Pourquoi règlementer des organismes qui pourraient être produits de manière naturelle ? Et donc pourquoi les soumettre à la règlementation de l’Union européenne. Nous avons l’impression d’être isolés au Royaume-Uni pour avoir des décisions basées sur la science. La position de Nicolas Sarkozy a complétement changé, présentant des arguments plus justifiés. Car l’édition du génome aurait un impact très bénéfique et considérable pour l’Union européenne, nous nous rendrons plus compétitif. La préoccupation autour de la sécurité est légitime, mais nous pouvons faire face. Le blocage par les ONG de la culture par l’édition du génome risque d’empêcher d’avoir un débat progressiste au sein de l’Union européenne.
Sur la politique menée au Royaume-Uni concernant les OGM en cas de Brexit, je ne répondrais pas, car ce n’est pas mon travail, mais je pourrais y répondre indirectement. Il y a des décisions au cas par cas, nous avons adopté une loi au Royaume-Uni qui a le même contenu que la directive européenne. La question principale est celle de l’application de la loi : un système règlementaire qui est raisonnable sur le papier mais qui n’est pas appliqué est en quelque sorte était corrompu. L’Union européenne n’a accepté qu’un seul OGM depuis 1998. Certaines demandes attendent depuis dix ans, et cela ne peut fonctionner comme cela.
Concernant les importations d’OGM en provenance des États-Unis et d’Argentine, j’estime que la différence faite entre les importations et la culture sur le territoire européen ne tient pas debout. Lors de votes sur ce sujet, la France vote contre ou s’abstient, l’Allemagne s’abstient aussi, car elle n’a pas de position claire. Pour nous il n’y a pas de difficulté quand on analyse les preuves ou les résultats. Si la France devait adopter une décision analogue concernant l’édition du génome, il sera difficile d’avoir une politique agricole incluant les nouvelles technologies.
Au Royaume-Uni, nous n’avons pas eu de débat sérieux sur l’édition du génome. Il y aura des campagnes contre les OGM et pour l’édition du génome. Le débat se concentre sur des techniques spécialisées, nous cherchons à savoir si ce sont des OGM ou non. Le comité scientifique dit qu’il ne faudrait pas règlementer sur la technique mais sur la caractéristique innovante. Est-ce que cet organisme est doté d’une caractéristique nouvelle ? Et c’est sur cette base que nous devrions règlementer. C’est le processus qui prévaut au Canada, le seul pays qui a ce type de règlementation. Pour les scientifiques il s’agit d’une méthode raisonnable, car cette technique de sélection n’indique pas de risque, en effet, le risque provient des caractéristiques du produit, sa tolérance en somme.
Si nous acceptons cette approche, nous abandonnons le débat sur la classification. Pour le gouvernement britannique, c’est un argument qui tient debout. Si nous revenons à l’Union européenne, comment va-t-elle réagir ? La modification de la législation des OGM pour aller vers une approche basée sur les caractéristiques de l’organisme, si l’attitude politique ne change pas pour la plupart des États membres, risque d’empirer la situation. Nous nous engagerions à une règlementation de produits conventionnels qui ne sont pas touchés par la règlementation actuelle, qui ne sont pas couverts. Il faut faire fonctionner cette législation européenne comme elle aurait dû être appliquée dès le départ.
La Commission va bientôt publier son opinion sur les nouvelles techniques de sélection végétale. Il y a eu des discussions informelles, qui devraient mener à des discussions à la Commission européenne. Certaines ONG déposeront sans doute un recours devant la Cour de justice de l’Union européenne. Ainsi, une interprétation de ce document européen devra être faite, mais les opinions expliquent que cela pourra être interprété de manière différente. Concernant Cibus, il n’y a pas d’autres documents, mais je peux communiquer les points essentiels.
Il n’y a pas de positionnement politique du gouvernement britannique sur la législation européenne à ce sujet. Si nous devons avoir des règles fonctionnelles et opérables, alors la règlementation serait tout à fait acceptable. Mais jusqu’ici la législation européenne ne fonctionne pas correctement. Cela permettrait de dire que l’édition du génome ne serait considérée comme des OGM. Donc les nouvelles technologies ne seraient pas assujetties à la règlementation OGM. Ainsi se pose la question du niveau de réglementation. Faut-il une règlementation plutôt légère (light), moins onéreuse ? Mais l’Union européenne n’est pas capable d’adopter une logique graduée. Pour certains États membres, leur attitude politique négative demande de plus en plus d’information avec des évaluations de plus en plus onéreuses. Nous ne pouvons pas nous fier à l’Union européenne.
Je peux parler de l’élevage des animaux. Il va y avoir un débat parlementaire sur les insectes génétiquement modifiés (gene drive ou guidage génétique). Nous adoptons les mêmes principes politiques dans tous les domaines. Nous appliquons l’évaluation de risque au cas par cas. Nous considérons que l’ensemble de ces technologies peut être appliqué de manière intelligente, sans risque, pour que les agriculteurs puissent les utiliser. Nos chercheurs, nos entreprises, se préoccupent des recherches qui pourraient être réalisées, mais qui ne peuvent aboutir sur un marché européen assez dissuasif par rapport aux produits nouveaux. L’entreprise Oxitec, qui a une technologie permettant de rendre stérile les insectes, travaille sur des espèces qui provoquent des ravages agricoles et posent problème en Europe. Oxitec pourrait faire des expérimentations en plein champ en Angleterre, mais ne pense pas trouver de débouchés pour son produit en Europe. Cette entreprise travaille aussi sur des moustiques porteurs du virus comme Zika, permettant un débouché vers les États-Unis.
L’intérêt de la technique d’Oxitec est qu’elle est autolimitant. L’objectif est de réduire de manière significative la population totale. Ils ont fait des essais au Brésil, aux Iles Caïmans, ils attendent de pouvoir lancer des essais en Floride, je crois aussi en Malaisie. Ils ont déjà effectué des essais au Brésil, mais n’ont pas d’autorisation de commercialisation. Il y a différentes étapes à franchir avant de pouvoir libérer des moustiques OGM. Cela réduit la population des moustiques de 80 à 90 %.
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M. Pete Mills, Nuffield Council of Bioethics.
M. Peter Mills, directeur adjoint, Nuffield Council on Bioethics (NCB). Je vais tout d’abord présenter le Nuffield Council on Bioethics (NCB) et vous dire où nous en sommes sur ces questions des nouvelles biotechnologies. Le Conseil est indépendant et j’en suis l’un des onze membres permanents. La manière dont nous travaillons est basée sur la réflexion et le dialogue, qui permettent une délibération. Il faut faire une distinction entre la délibération et la recherche. Nous avons créé un groupe interdisciplinaire, dont chaque individu a une expertise différente, donc nous sommes entre le groupe d’universitaires et la consultation en entreprise. En ce qui concerne l’édition du génome, les travaux sont similaires à votre rapport. Nous n’arrivons pas à identifier la question prioritaire sur l’édition du génome.
Nous avons élaboré un projet en deux parties. La première s’intéresse aux questions d’ordre conceptuel sur l’aspect moral et éthique des études faites sur des micro-organismes, les végétaux, les animaux, les êtres humains et les fonctions reproductives. Dans une deuxième partie, nous nous intéresserons aux normes : que signifie l’édition du génome dans chaque domaine d’application ? Donc nous nous concentrerons sur un domaine de recherche particulier qui pourrait être les cellules germinales, avec notamment la recherche sur les maladies tropicales. Nous avons donc créé un groupe de travail et avons lancé un appel à l’information, puis avons effectué des recherches en internes et des recherches universitaires, pour ensuite effectuer des entretiens avec des individus.
Pour répondre à votre question plus spécifiquement, nous nous sommes rendu compte que l’édition du génome posait toutes sortes de questions. Dans le cas des contrôles des maladies médicales, la question éthique est de savoir comment réagir collectivement face à des défis communs. Pour l’édition du génome dans le contexte d’une thérapie génique, ce sera beaucoup plus stricte. La première conclusion est qu’il est nécessaire de traiter les choses au cas par cas et de les encadrer puis de les définir pour comprendre ce que cela implique.
Nous essayons d’identifier l’impact de la médecine génomique (genomedicine). Puis dans un second temps, nous nous interrogeons sur ce que nous devrions pouvoir faire avec cette technologie. Le but est de savoir comment répondre à ces maladies tropicales. Ainsi, plusieurs réponses sont possibles, comme identifier la nature du vecteur, les insecticides, la médecine génomique, les moustiquaires. La réponse devrait être un mélange de ces stratégies. L’instrumentalisation de cette technologie est aussi importante. En effet, il est primordial de savoir comment innover de manière éthique, sachant qu’à un problème il peut y avoir plusieurs réponses.
Concernant l’absence de stratégie contre le fléau des maladies tropicales, je réponds que je suis d’accord avec vous. Ce que j’essayais de suggérer était que, lorsque nous définissons les possibilités, il faut savoir comment ces solutions sont appréciées par les personnes concernées. L’investissement, jusqu’à l’arrivée de la fondation Gates, concernant le paludisme et d’autres maladies tropicales, était vraiment minime. Maintenant, lorsque nous voyons qu’une technologie de pointe est développée par les pays du Nord, un transfert de technologies peut être envisagé, malgré le coût que cela peut engendrer. La question qui se pose est de savoir pourquoi avoir attendu ces technologies de pointe ? En prenant l’exemple du paludisme que je connais, les séries de programmes qui concernent une modification génétique des parasites concernés ont permis une évolution, comme pour la dengue. Cependant, il faut faire attention, car dès que nous disposons des technologies de pointe avec beaucoup d’argent en jeu, il faut réfléchir soigneusement pour savoir comment cette solution sera appliquée de manière pérenne. C’est inévitable. Se pose la question de l’adaptation des moustiques, même si certaines techniques fonctionnent très bien en période d’essais, dans la réalité cela ne se produira peut-être pas aussi bien. De plus, la nature a des moyens pour résister.
Quelles sont les premières conclusions sur l’édition du génome ? Tout d’abord, nous sommes à la première étape de la rédaction des conclusions. Je crois qu’il faut parler en terme plus précis du vocable d’édition du génome. En effet, cela n’a pas tout à fait la même signification en fonction des domaines. En termes de recherche, il y des questions importantes qui se posent, notamment sur ce que cela signifie en recherche fondamentale et en recherche appliquée, dans le domaine de biomédecine notamment, avec des conclusions intéressantes, auxquelles nous devrions faire face pour règlementer la recherche. Nous avons parlé un peu de santé publique. Mais dans les domaines en lien avec la thérapie génique, rien de nouveau n’a été soulevé. Il est probable que nous conclurons que l’édition du génome a un potentiel, mais pour répondre à cela nous devons réfléchir à des outils traditionnels que nous utilisons pour la règlementation actuelle. Il faut réfléchir à la ligne de démarcation d’un point de vue juridique. Cela apparait dans un contexte particulier pour nous, celui du débat du transfert mitochondrial, où ces questions sont importantes.
Sur la question sur l’application de la convention d’Oviedo, je ne pense pas que je pourrais m’exprimer sur ce point. Il s’agit d’un document utile, car il représente un point de ralliement. Cela permet d’avoir un cadre légal pour les personnes concernées. Il y a un débat autour de l’étude des cellules germinales, avec d’un côté la convention qui détermine une ligne rouge, et d’un autre côté une vision plus libérale, venant des États-Unis. En ce qui concerne la création d’embryon à des fins de recherches, qui est interdite au titre de l’accord de l’article 18 de la convention, les États signataires bénéficient de moyens pour poursuivre leur recherche. Les membres du Conseil de l’Europe ont eu des raisons multiples pour respecter la décision prise ; mais celle-ci pourrait être fortement perturbé par l’arrivée des technologies se montrant efficaces et comportant peu de risques.
L’article 13 de la convention d’Oviedo, qui règlemente très strictement les interventions sur le génome humain, est très intéressant, mais le libellé se prête à plusieurs interprétations. Pour cela il faut le lier à la recherche et aux utilisations thérapeutiques, car l’article n’utilise pas les termes de modification de lignée germinale, utilisée par l’édition du génome, qui pourrait apparaître dans les générations futures. Le langage adopté dans la première partie de cette clause concerne l’interdit de toute modification sur le génome humain qui serait fait pour des fins autres qu’un diagnostic, une prévention ou une thérapie.
Ainsi une utilisation de cette méthode pour la procréation ne concerne pas la prévention de maladie, ne traitant pas un individu souffrant d’une maladie. Donc il faudrait savoir dans quelle mesure nous considérons l’extension des choix concernant la procréation à ceux qui ont un risque de maladies, mais c’est loin d’être simple. Il s’agit du choix d’un couple dans son intimité. Il y a des cas qui sont différents qui se présentent dans le domaine de l’éthique médicale, et cela peut être défini en thérapie. Donc la réflexion actuelle est plus compliquée. Au cours de notre projet, nous réfléchissons sur la disponibilité d’une édition de la lignée germinale et sa représentation ainsi que sa valeur thérapeutique dans l’optique d’une procréation et dans l’intérêt du couple. Donc il faut réfléchir aux conséquences sur la société en général.
Sur la question concernant la judiciarisation de la société et la possibilité d’attaquer l’État ou des comités d’éthiques, je réponds qu’au Royaume-Uni nous n’acceptons pas ce type de litige. Nous ne pouvons pas intenter une action devant un tribunal en expliquant : « je n’aurais pas dû naître ». Mais, dans un sens, je suis d’accord avec vous, car le problème le plus difficile est le suivant : comment peut-on répondre ou réagir devant un enfant qui vit avec un handicap, et qui nous demande pourquoi n’avez-vous pas effectué une édition du génome pour éviter mon handicap ? Où sont les engagements moraux dans ce cas ? C’est là, le plus difficile.
De plus, nous avons l’Église nationale, anglicane, qui participe activement à tous ces débats. Nous ne cherchons pas à faire représenter toutes les parties intéressées, car nous serions un groupe trop grand, mais nous consultons et écoutons ceux qui ont des idées très arrêtées. Nous écoutons les représentants du conseil musulman, du sikhisme, ainsi que le grand rabbin pour les juifs. Ce sont des discussions très utiles pour discuter sur ces points difficiles. L’Église catholique serait opposée à l’usage instrumental de l’embryon et à la modification de la lignée germinale humaine. Et leurs raisons sont très claires et utiles. Ainsi se pose la question : comment établir une délimitation entre usage thérapeutique et non thérapeutique ? Selon moi, nous pouvons trouver une solution en s’interrogeant sur la nature humaine et son concept. Au Royaume-Uni, nous avons cherché à avoir un consentement validé par le public, mais définir la nature humaine est quelque chose de complexe et difficile.
Concernant la publication des résultats de notre travail, la première partie sera terminée en juillet 2016 et sera envoyé à un petit groupe de personne, puis nous organiserons quelque chose de plus interactif avec le public. La partie normative sera basée sur le premier rapport et sera publié sous forme de livre d’ici la fin d’année 2016 ou au début 2017. Le conseil va prendre sa décision en ce qui concerne les thèmes à traiter.
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Le cadre législatif : M. Ian Rees, directeur d’unité, stratégie d’inspection, Medicines and Healthcare Products Regulatory Authority (MHRA) ; Mme Louise Bisset, expert en pharmacologie, médecine biologique, MHRA ; M. Martin O’Kane, directeur de l’unité des essais cliniques, MHRA ; M. Andy Gregory, directeur adjoint, MHRA ; M. Julian Bonnerjea, Manager, unité de biologie, division des licences, MHRA ; M. Mark Bale, directeur adjoint et conseiller scientifique du ministère de la santé ; M. Colin Pavelin, directeur de la médecine régénérative et des maladies rares, ministère de la santé ; Mme Juliet Tizzard, directrice de la stratégie, Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) ; et Mme Mary Collins, directrice de la division des thérapies avancées, National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC).
M. Mark Bale, directeur adjoint et conseiller scientifique au ministère de la santé. En ce qui concerne les nouvelles technologies, notre démarche est la suivante : dans un sens rien n’a changé, mais dans autre quelque chose a changé. Il est important de voir leur impact, avec des interventions de plus en plus précises, de TALEN aux nucléases à doigts de zinc, jusqu’à CRISPR-Cas9. Le changement se fait beaucoup avec CRISPR-Cas9, qui permet une certaine liberté de la technique et présente un véritable intérêt pour l’avancée de la recherche. C’est très enthousiasmant. Concernant le transfert mitochondrial, un débat moral se pose sur ce qui devrait être fait ou non. En effet cela offre de nouvelles possibilités, ainsi les ministères font des déclarations et organisent des débats avec la population. Avec cette technique, la législation s’ouvre vers ces nouvelles techniques, qui peuvent être utilisées de manière très précises, offrant ainsi de nouvelles possibilités, comme par exemple avec CRISPR-Cas9.
Le second point important serait un consensus international sur les questions en lien avec l’édition du génome humain. Il est important d’établir le contexte pour les recherches sur l’embryon humain, pour le transfert mitochondrial, qui permettrait de prévenir de certaines maladies. Donc, pour nous, il n’y aurait pas besoin de modifier la législation. La question qui se pose est celle autour de la modification du génome pour un enfant vivant et non plus un embryon, dont les recherches sont autorisées avec CRISPR-Cas9. Faudrait-il légiférer pour modifier le cadre, notamment si des exceptions se présentent ? Ainsi pose la question de la limite à franchir et donc de ce qui est acceptable pour la société. Pour cela, il faudrait davantage de débat public, pour que les individus ne soient pas seulement informés par des articles de presse évoquant des bébés génétiquement modifiés, mais que les bienfaits puissent être aussi présentés.
L’autre débat sur la santé, soulevé par les scientifiques, concerne les insectes avec notamment avec le guidage génétique (gene drive) pour lutter contre les virus tel que Zika, engendrant un débat différent. Ce débat a déjà eu lieu en France. Ce qui serait intéressant serait d’avoir un débat avec les régulateurs pour éviter cette distance entre eux et nous. C’est ce que je voulais vous présenter qui me semblait pertinent pour votre étude.
Mme Juliet Tizzard, directrice de la stratégie, Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA). Je peux vous parler de l’Autorité de l’embryologie et de la fertilisation humaine (HFEA), organisme de régulation créé en 1991. La loi établit l’âge pour effectuer les recherches sur les embryons. Deux manières pour cela, une pour la recherche et l’autre l’insémination in vitro. Nous avons une séparation assez claire en termes de législation de nos autorisations, pour les demandes de recherches, les instituts qui effectuent des recherches sur les embryons obtiennent une autorisation de trois ans et ont une inspection au bout de deux ans. Chaque projet de recherche doit être mené par un laboratoire devant répondre aux critères de la législation, comme ne pas utiliser les embryons au-delà de quatorze jours. Et depuis 2009, quand la loi a été modifiée, beaucoup de choses peuvent être faites sur l’embryon humain dans une recherche, comme modifier le génome, créer des embryons, et utiliser la méthode CRISPR-Cas9. Nous avons reçu notre premier dossier en en janvier dernier, à l’Institut Francis Crick, mais n’avons pas encore tous les éléments nécessaires. La presse en a beaucoup parlé, mais pour nous ce fut une importante décision, notamment sur le plan éthique. Pour nous, c’était une question règlementaire qui se posait pour la recherche. Ce qui était important, c’était l’approbation éthique sur ces recherches et je ne pense pas que ce soit un problème de connaissances publiques. Ces recherches viennent d’être autorisées la semaine dernière, mais n’est pas encore annoncé officiellement. Nous n’avons pas d’autres laboratoires désirant faire ce genre de recherches sur l’édition du génome, mais certains pourraient en faire la demande dans les mois qui viennent.
La recherche ne vise pas la thérapie, mais vise à comprendre le développement de l’être humain au début de sa conception. Le but n’est pas de favoriser la procréation. Et nous voulons être clairs, le don mitochondrial est très différent de cette recherche. Nous avons des demandes de recherches sur la procréation, mais la loi interdit toute modification de l’être humain dans le cadre de thérapie ou de traitement pour avoir un enfant. La seule exception est le don mitochondrial. Et notre but, en tant que régulateur, est de partager l’avis du gouvernement. Les traitements génétiques seraient très intéressants, mais poseraient des questions éthiques signifiantes.
Quand nous parlons de ces technologies, et plus spécifiquement de l’utilisation pour les embryons humains, le débat public se concentre sur les applications, et sur les domaines aussi concernés, comme la médecine, l’agriculture ou bien encore la thérapie. Pourtant nous n’avons pas encore pris part au débat, car l’expérience des autres dialogues publics a été infructueuse. Donc, pour nous, la recherche sur l’édition du génome est de la recherche scientifique, et donc nous appliquons la loi, comme ce fut le cas pour la demande de l’Institut Francis Crick.
M. Martin O’Kane, directeur de l’unité des essais cliniques, Medicines and Healthcare Products Regulatory Authority (MHRA). Je vais m’intéresser à la médecine et à la structure que propose l’Union européenne. Comme toutes les nouvelles médecines, nous sommes au stade des essais. Donc les demandes se font à l’échelle nationale (autorisation de mise sur le marché – AMM). En général, les traitements se font ex vivo ou in vivo, avec des produits médicaux, bénéficiant d’une législation spécifique datant de 2007, permettant l’évaluation et l’autorisation de médicaments. Donc, voici la structure générale en ce qui concerne l’approbation des médicaments. Je ne sais pas si un de mes collègues à une expérience qui pourrait être intéressante.
Un traitement portait sur les cellules T, avec la méthode TALEN, le but était de retirer la cellule infectée, et prendre une autre cellule T d’un autre individu et de le greffer. Au Royaume-Uni nous avons eu accès à un groupe consultatif qui donnait son avis indépendant.
Mme Louise Bisset, expert en pharmacologie et médecine biologique, MHRA. Pour l’instant, en ce qui concerne les transactions et les autorisations de mise sur le marché, il n’y a rien à mentionner, nous n’en sommes qu’au début des débats, qui permettent de décrire les régulations concernant les avancées thérapeutiques.
M. Mark Bale. Je précise que nous avons déjà eu un cas de recours par la méthode TALEN, pour une enfant, qui s’appelle Layla, et l’usage a été autorisé pour un essai compassionnel.
M. Martin O’Kane. La question demandant si la législation peut évoluer si un essai compassionnel a été permis et que d’autres enfants se trouvent dans cette situation, je répondrais ainsi. Il y a deux aspects à séparer : l’usage de la technique compassionnelle est possible sans autorisation pour un cas individuel ; mais si de nombreux parents demandent, alors il faudrait peut-être envisager des essais cliniques. Le traitement administré à un enfant soigné à titre compassionnel ne peut être considéré comme un essai clinique, car il n’y a pas le protocole nécessaire.
Concernant la mise en place du débat au Royaume-Uni et la facilité d’utilisation de CRISPR justifiant le besoin de législation pour une technique qui s’inscrit dans la continuité des précédentes, je répondrais qu’il s’agit de très bonnes questions qui relèvent du politique.
M. Mark Bale. Nous avons une structure qui s’appelle Catapult, permettant de lancer l’innovation. Une note de synthèse intéressante a été rédigée sur ce sujet. Donc l’édition du génome (TALEN, CRISPR) est utilisée par des entreprises pour la production de cellules souches basiques à des fins thérapeutiques. Contrairement à la technique des TALENs, CRISPR permet de se passer du travail préparatoire, donc présente un gain de temps. Mais cela dépend des brevets et des autorisations obtenus, et je ne suis pas convaincu de la nécessité de modifier la législation.
M. Colin Pavelin, directeur de la médecine régénérative et des maladies rares au ministère de la santé. Je pense que c’est une très bonne question, nous avons des technologies qui promettent d’agir rapidement, comme CRISPR-Cas9. Toute la discussion autour de CRISPR a été négative, mais nous faisons du bon travail autour de cette technologie. Ce qui a été fait en Chine avec la recherche sur les embryons a médiatisé le débat et nécessite maintenant de trouver des financements. Ainsi les discussions autour de CRISPR-Cas9 pourraient devenir peu intéressantes si nous nous focalisions essentiellement sur cela. Pour le cas du guidage génétique (gene drive) avec le virus Zika, les retombées sur l’environnement seraient beaucoup plus importantes.
Mme Mary Collins, directrice de la division des thérapies avancées, National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC). En ce qui concerne CRISPR contre TALEN, d’un point de vue de la sûreté nous n’avons pas une vision globale des effets hors cible. Il faudrait, sur le long terme, notamment pour les cellules souches, avoir un profil risque bien détaillé. Je pense que nous n’avons pas assez de données.
M. Jean-Yves Le Déaut explique qu’il s’agit d’une interrogation, car cela a été dit deux fois, donc qu’il faudra demander la même chose en France et aux États-Unis. Les deux autres questions portent sur l’éthique, en effet il relate que la discussion sur CRISPR serait négative, donc il est demandé s’il faut davantage de discussion ou communiquer plus sur ce sujet.
Mme Juliet Tizzard. La question relative au débat public sur les aspects éthiques et sur la communication, je pense que ce sont des discussions spécifiques nécessitant du temps. Il y a quelque chose d’étrange dans ces discussions, quand j’en ai parlé à un colloque, personne n’était d’accord avec moi. Je pense que la terminologie que nous utilisons est compliquée pour le public, et par conséquent il ne comprend pas cette technologie. Puis il s’agit d’une manière étonnante de modifier le génome. Cette technique est une variante intéressante donc cela devrait engendrait davantage de débat, mais favorise un débat discordant où les applications, les usages sont, à tort à mon avis, davantage évoqués que la technique en elle-même. Le but serait de dépoussiérer le débat.
M. Mark Bale. Je pense qu’il y a deux choses différentes. Dans le débat public, l’édition du génome peut signifier soit correction d’un défaut connu, soit amélioration des caractéristiques de l’être humain. Ainsi, que nous passerions du traitement des maladies à la création de surhumains. Donc ce débat devrait être lancé, en indiquant dès le départ qu’il n’y a pas de modification de la loi, et surtout sans que le gouvernement ou le parlement soit présent, car si le gouvernement intervient des blocages pourraient apparaître et empêcher le débat.
Cette clause internationale à la fin de l’article 13 de la Convention d’Oviedo, explique qu’il faut exclure les modifications par inadvertances tout en permettant une recherche appropriée thérapeutique. Il y est dit qu’il est interdit de modifier le génome de la descendance par l’édition du génome. Et en réalité ce débat est analogue au débat sur les cellules souches. Dans certains pays, il semblait y avoir un consensus contre le clonage de reproduction, alors que dans certains on essaie de limiter la dérivation, et c’est pour cela que le Royaume-Uni encourage un débat structurant.
Mme Juliet Tizzard. Je pense que de s’inscrire dans un contexte global est important, pour voir comment les États organisent ces débats sur leur territoire, quelles sont les conséquences. Je pense que le problème sur le débat public est la manière dont il présenté et quand il a lieu. Pour qu’un débat soit réussi, il ne faut pas chercher à exagérer et montrer certaines promesses dans un domaine de recherche, car c’est trop tôt, mais il est essentiel d’évoquer dès à présent l’édition du génome et l’importance pour la médecine. Il faut séparer les sujets, pour ne pas risquer de rendre confus le débat pour le public.
La question demandant s’il n’y a pas de risque au Royaume-Uni que le débat public soit approprié par ceux qui ont peur de dérives et qui empêche la recherche, car en France il y a une appropriation du débat public par ceux qui sont excessifs et qui prennent le débat public, ne laissant plus de place au citoyen, je réponds que c’est un risque. Les donateurs de fonds ont voulu promouvoir le débat public pour corriger les erreurs de perceptions. Ce sont les institutions avec qui vous avez des entretiens depuis deux jours qui organisent les débats. Le gouvernement, quant à lui, adopte une position de retrait, il s’agit de la bonne décision. Le risque est celui d’une forte médiatisation et d’une forte exagération de la part du débat public.
M. Ian Rees, directeur de l’unité, stratégie d’inspection, Medicines and Healthcare Products Regulatory Authority (MHRA). En ce qui concerne les médicaments en règle générale, le cadre règlementaire que nous avons ne dit rien de spécifique sur l’édition du génome. Cela va relève de la loi. La Commission européenne est sous pression, on lui demande de s’occuper de la question pour accélérer la mise sur le marché de certains médicaments. Le risque est que le débat soit récupéré par ceux qui ont d’autres intérêts. Donc le gouvernement ne souhaite pas modifier la loi sur les thérapies avancée, cependant nous pourrions très bien élaborer d’autres lois pour maintenir le niveau de sûreté et d’efficacité que nous exigeons pour ce type de produit.
M. Mark Bale. Concernant la régulation des maladies vectorielles, étudiées notamment au sein du laboratoire de l’Imperial College, je réponds que c’est le ministère de l’environnement, de l’alimentation et des affaires rurales en qui en est le responsable (4). Je ne pourrais vous donner une réponse, mais une commission d’enquête parlementaire s’est penchée sur les insectes et a conclu qu’ils avaient besoin d’approfondir ce sujet. Il va y avoir un débat au niveau de l’Union européenne sur les OGM. Dans notre ministère, nous nous intéresserons aux conséquences indirectes sur la santé humaine émanant des interventions sur les insectes. Je pense que nous avons besoin d’un conseil scientifique avec une approche interministérielle pour ce débat.
Concernant les conclusions, en sachant que plusieurs centaines de milliers d’enfants meurent chaque année de la malaria (paludisme) et maintenant du virus Zika, je réponds que c’est une question difficile. Il faut prendre au sérieux ces technologies, les étudier, le guidage génétique (gene drive) semble offrir une solution parfaite, mais une fois libérée dans la nature, comment l’arrêter, comment réagira-t-il ? Donc j’ai lu plusieurs rapports pour voir s’il n’était pas possible d’arrêter les effets négatifs, s’il y en a, car c’est une véritable inconnue. Dans des pays comme le Brésil, il faut convaincre le public. D’ailleurs, une discussion très intéressante va avoir lieu, concernant l’épidémie Zika. Il faut avant tout se dire qu’il s’agit d’objectifs sur le long terme.
Nous savons que l’entreprise britannique Oxitec a été autorisée à faire des essais au Brésil et qu’elle attend une autorisation pour la Floride, nous l’avons mentionné lors de notre enquête. Il ne s’agit pas de la technique CRISPR-Cas9, mais des TALENs, le but étant de produire des mâles stériles. Mais nous ne les avons pas encore étudiés.
M. Ian Rees. À la question revenant sur le cas de l’enfant soigné Layla, demandant s’il s’agissait d’un cas isolé ou répandu, permettant ainsi d’autres équipes d’intervenir et faire la même chose, je donnerais une réponse d’ordre général : si aucun médicament autorisé n’est disponible, la législation européenne permet d’en utiliser un spécialisé, ainsi le médecin traitant doit prescrire le médicament en question, qui doit avoir un avantage thérapeutique pour le malade. Cependant il manquera l’autorisation de mise sur le marché (AMM), et cela ouvre la boîte de Pandore. S’il y avait cette tendance, les laboratoires lanceraient des essais cliniques qui seraient dans leur propre intérêt. Le législateur commencerait à s’intéresser et les laboratoires donneraient suite en présentant un dossier. En ce qui concerne l’enfant traité en dehors des essais cliniques, les effets sont plutôt favorables.
Mme Mary Collins. Il s’agit de prendre des lymphocytes d’un autre individu avec des caractéristiques intéressantes, et je pense qu’il y aurait des intérêts surtout en cancérologie. La voie est plutôt bien tracée en ce qui concerne les essais cliniques et la production de médicaments. Donc je prévois que c’est assez probable que l’on donne suite dans un avenir rapproché à un traitement avec la technique TALEN.
M. Martin O’Kane. Il s’agit de l’usage non apparenté aux malades.
Mme Mary Collins. Il y aurait des applications à développer, et par conséquent des essais cliniques à mettre en place.
M. Martin O’Kane. Concernant votre question sur les essais cliniques en cours au Royaume-Uni, TALENs, CRISPR-Cas9, doigts de zinc, je réponds qu’il n’y a pas d’essai clinique utilisant CRISPR-Cas9, mais des essais sur les cellules T, et justement c’est dans ce domaine que l’on va voir un développement intéressant. Puis, concernant le débat sur CRISPR, si vous attirez l’attention sur cette méthode et l’édition du génome, vous aurez des réactions.
M. Mark Bale. Mais c’est selon moi, intéressant, j’ignore la situation sur les brevets en Europe, mais aux États-Unis il y a un grand intérêt de breveter cette technique. Même les chercheurs universitaires devront se faire autoriser. On a vu l’expérience au Royaume-Uni, autour de la méthode PCR (5). Les laboratoires qui font leurs propres techniques de diagnostics ne pensent pas devoir obtenir des permis, et finalement une entreprise achète le brevet et fait payer le droit aux utilisateurs. Nous avons eu le cas d’un montant très important à payer. La propriété intellectuelle peut devenir un véritable champ de bataille, si cela coûte peu, très bien, mais en revanche, si cela coûte trop cher, la recherche pourrait être empêchée.
Nous n’avons pas étudié les questions concernant l’existence d’un brevet pour les méthodes TALENs ou doigts de Zinc, il doit exister des brevets en Europe ou au Royaume-Uni. Je sais que cela intéresse les entreprises, mais nous n’avons pas recherché davantage sur la question.
M. Ian Rees. Sur la question des effets hors cible, je vais faire une réponse qui concernera davantage les médicaments. La législation des médicaments ne s’occupe pas des prémices de la recherche, celle-ci intervient en aval avec des conseils de scientifiques de bonnes pratiques, pour toutes les technologies. Nous avons des conseils pour les essais cliniques pour permettre un travail de bonne qualité.
Mme Mary Collins. Je voudrais revenir sur votre observation concernant les effets hors cible. Nous avons des publications récentes, évoquant une technique CRISPR-Cas9 améliorée, sur de toute petites expériences, sans essais cliniques. Nous demandons la possibilité d’avoir au préalable des essais cliniques, pour faire une enquête pathologique. Ce sont les essais cliniques qui permettent d’établir les efficacités et l’absence de risques. Pour cela il faut attendre.
M. Martin O’Kane. Il faut décrire la qualité du produit basé sur l’expérience déjà acquise, il y aura une justification des bonnes pratiques à adopter. Nous avons des documents européens, qui proposent des conseils pour les produits médicaux pour les thérapies avancées. Par le passé nous avons demandé un avis particulier de suivi avancé pour les essais cliniques.
Mme Louise Bisset. Ces conséquences de sécurité sont déjà présentes, et l’absence de risque viendra par les essais cliniques, cela semble formidable mais avons besoin d’essais cliniques bien organisés pour en être sûr.
Mme Mary Collins. Vous avez dit que vous alliez visiter l’Allemagne et les États-Unis, nous lirons avec intérêt votre rapport. Il faut surtout collaborer entre nous, pour alimenter le débat avec informations neutres et bien équilibrées, sinon d’autres le feront.
M. Mark Bale. Je reviens à ce que j’ai tout à l’heure sur le temps pour faire un débat, en l’an 2000, nous avons recommandé que le transfert somatique puisse être utilisé pour le transfert mitochondrial, nous avons mis quinze ans pour faire les recherches scientifiques, organiser le débat public puis modifier la législation. Je pense que l’on met cinq ans pour faire un bon travail et je pense que l’on pourrait avoir dix ans pour mettre en place l’édition du génome, j’ai plus l’impression que c’est un peu la course, une course au prix Nobel, concernant cette technique, et cela est à éviter.
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M. James Lawford Davies, juriste, Hempsons.
M. James Lawford Davies, juriste, Hempsons. Je suis un juriste (solicitor) associé du cabinet Hempsons, spécialisé dans la règlementation de la génétique, du tissu humain et de la reproduction humaine. Je travaille sur la règlementation de la recherche sur l’embryon et j’ai été consultant de l’Institut Francis Crick pour leur demande d’autorisation de recherche dans le domaine de la lignée germinale. Il s’agit de la première fois ou un régulateur national a été saisi d’une demande d’autorisation et que qu’il l’a accordée dans ce domaine-là. Normalement je plaide contre la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA).
L’Institut Crick a eu du mal à convaincre la HFEA de l’autoriser à faire ses recherches, mais il a réussi. Les discussions autour de la demande ont commencé il y a un an et le dossier a mis cinq mois à aboutir. L’examen par les pairs a mis du temps, car il y avait un approfondissent du dossier. La HFEA savait qu’il s’agissait d’un sujet qui pouvait poser un problème d’ordre éthique, donc cela a pris du temps. Beaucoup de questions ont été posées. Pourquoi avoir recours à ce traitement ? D’où viendraient les embryons ? Donc, il y a eu réel besoin d’éclaircissement sur cette demande.
Concernant l’obtention d’autorisations de recherche favorisant des demandes par d’autres organismes, je pense qu’il est toujours utile que le régulateur accepte d’octroyer une autorisation en lien avec les nouvelles technologies. Au début, quand nous avons autorisé le diagnostic préimplantatoire (DPI), le processus était très long, mais au fur et à mesure des demandes, de plus en plus fréquentes, le processus est devenu plus rapide. Actuellement, il n’y a pas d’autres demandes pour faire des recherches de ce type.
Le but de la recherches faite au sein de l’Institut Crick est très clairement établi, ouvert et franc. Le dossier déposé concerne un projet précisément défini de recherche fondamentale ; au-delà de cela, le traitement réservé serait différent.
La proposition de l’Institut Crick était de pouvoir faire des recherches sur des embryons jusqu’à sept jours, et non pas quatorze jours comme le permet la loi, car, selon les scientifiques, les résultats sont meilleurs dans ces délais.
De plus, l’Institut Crick a demandé d’utiliser des embryons surnuméraires, car sur le plan juridique il y a des aspects plus complexes concernant la création d’embryon. Les formules de consentements d’utilisation des embryons surnuméraires ont été présentées, cela faisait partie du processus de demande à l’HFEA. Le nombre précis a été dans le dossier présenté pour la demande d’autorisation,
En ce qui concerne l’utilisation des méthodes comme CRISPR-Cas9, les laboratoires devront payer pour avoir l’autorisation d’utiliser des brevets. Pour le moment, le brevet et les autorisations sont donnés par l’Institut Broad (6) aux États-Unis. Il détient le seul brevet qui existe pour CRISPR-Cas9. Mais ce brevet est contesté…
Après un examen par les pairs, la documentation et les réponses sont présentées au comité d’autorisation de l’autorité. J’interviens au niveau de ce comité, pour faire appel, si besoin, de la décision prise par ce comité. Ce n’est pas un tribunal, ce n’est pas un comité scientifique en tant que tel présidé par un scientifique, entouré, mais un comité « profane ».
De plus, au Royaume-Uni la loi sur l’édition du génome est très claire. Elle permet très clairement l’édition génomique pour faire de la recherche et l’exclut pour des fins thérapeutiques. Concernant le débat du don de mitochondrie, la loi initiale n’était pas claire, donc celle-ci a été modifiée en 2008, et beaucoup de discussions ont eu lieues autour de cette loi. En somme, il faudrait modifier la loi pour permettre le recours à des embryons dont le génome a été modifié par des fins thérapeutiques.
En ce qui concerne l’autorisation obtenue pour les sept jours, personne ne nous a demandé officiellement de réfléchir sur l’extension au-delà de quatorze. Sincèrement, je pense que le gouvernement hésiterait beaucoup à s’engager dans cette voie, surtout en ce moment, car il s’agit d’un point très sensible et très controversé.
Suite à une question sur la sortie du Royaume-Uni et des conséquences que cela pourrait avoir, j’espère que le Royaume-Uni restera dans l’Union européenne, je pense qu’une sortie serait mauvaise pour la recherche au Royaume-Uni. Il y aurait une déconnexion entre l’Union européenne et le Royaume-Uni sur ces questions. Le droit européen rendrait difficiles les recherches faites ici. Donc nous avons adopté un style différent de celui de l’Union européenne. Nous ne mettons de valeur moral, ni d’eugénisme dans le droit européen. Les directives européennes excluraient complètement et interdiraient le type de travail que nous faisons ici. Dans ce cas-là, la sortie serait justifiée, notamment en ce qui concerne la loi de protection des données. En effet, nous pouvons penser que la recherche biomédicale aurait pu être difficile avec la mise en place de la protection des données européennes. Cependant, permettez-moi un point de clarification, je ne suis pas d’accord pour dire que toutes les lois européennes limitent, certaines oui, mais d’autres non.
Je suis d’accord pour dire que la loi actuelle suffit. En revanche, une question se pose, car l’évolution rapide de ces nouvelles technologies permettrait à d’autres pays de commencer à les utiliser de manière thérapeutique, ainsi le gouvernement britannique sera sous forte pression pour permettre la même chose. S’il est possible d’aller dans un autre pays, les individus demanderont au gouvernement pourquoi le traitement ne peut être réalisé au Royaume-Uni. Je rappelle que le processus de modification de la loi concernant le transfert mitochondrial a pris huit ans.
En ce qui concerne les essais compassionnels (7), la recherche doit être autorisée par la HFEA, étant entendu que cela ne peut être appliqué dans un but thérapeutique. Cependant nous avons fait une exception pour le transfert mitochondrial à usage thérapeutique. Concernant la législation sur l’édition du génome et le cas de Layla, je distingue deux cadres règlementaires : l’édition du génome sur l’embryon et l’édition du génome chez l’adulte et les enfants. Leila a été traité dans un cadre juridique différent, qui n’a rien à voir avec le cadre règlementaire qui prévaut pour les recherches sur l’embryon.
La loi aux États-Unis et en France concerne la modification du génome des cellules germinales. En ce qui concerne les cellules somatiques cela n’affectera pas la descendance. De plus, le Royaume-Uni n’a pas ratifié la convention d’Oviedo, mais nous l’appliquons. Nous l’avons discuté lors des débats sur le transfert de mitochondrie et l’édition du génome. Cela a été pertinent lors du débat parlementaire, mais n’a pas empêché l’approbation de la réglementation dans la matière. Une convention de ce type est prise en compte, mais n’allons pas forcément y adhérer.
Les essais compassionnels sont prévus dans la loi britannique, d’ailleurs c’est un cas simple dans le cadre de la législation concernant le traitement des embryons humains. Cette disposition se retrouve aussi dans le droit de l’Union européenne : règlement du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et la directive 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. C’est moins sujet à controverse.
Dans mon travail auprès de la Chambre des Lords, je présente la structure de la loi, je fais des comparaisons avec d’autres pays, je cite quelques arguments contre l’édition du génome par exemple. Dans leur demande d’autorisation, l’Institut Crick n’a pas utilisé de méthode de lobbying parlementaire. Je travaille avec le Wellcome Trust et nous avons passé beaucoup de temps à convaincre le parlement de voter le don de mitochondrie, j’ai passé beaucoup de temps avec le Wellcome Trust pour parler avec les députés, pour leur présenter des arguments puis présenter des représentants. Il s’agissait de faire des entretiens, envoyer des documents auprès du parlement. Donc, si nous voulions vraiment faire une demande pressante pour l’édition génomique à des fins thérapeutiques, le même processus serait mis en place.
Les deux chambres ont voulu soutenir les technologies, mais la Chambre de Lords a plus de scientifiques, médecins, alors que dans la Chambre des Communes dénombre beaucoup moins de scientifiques.
Au Royaume-Uni, les deux chambres doivent voter. Ce pays est considéré comme un pays permissif, mais il y a beaucoup de controverses autour de ce débat. Notamment en ce qui concerne la fécondation in vitro (FIV), beaucoup de médecins le pratiquent et disent que cela ne devrait pas être assujetti à une règlementation, alors que le gouvernement continue à vouloir une règlementation stricte sur ces méthodes.
Des cabinets spécialisés permettant de déposer des autorisations existent. Leurs clients sont en général des universités et de centre de recherche dans les hôpitaux. En revanche, cela se développe plus lentement que les techniques précédentes, mais maintenant qu’une autorisation a été validée, cela pourra se développer davantage.
D’autres pays autorisant les dons de mitochondries : Chine, États-Unis, bien qu’ils soient encore indécis sur le sujet. Le Royaume-Uni est le seul pays ayant un cadre règlementaire permettant ce type de traitement. Mais aucune autorisation n’a été demandée pour l’instant.
La durée autorisée de la recherche est de trois ou quatre années. Au cours de la durée d’autorisation, l’Institut Crick doit fournir des rapports à la HFEA pour qu’elle puisse être informée de l’avancée de la recherche. La recherche a été formellement autorisée la semaine dernière. Ils ont dû attendre d’avoir l’autorisation éthique, qui a été octroyée sous réserve de l’approbation. Le don de mitochondrial se fait au tout début du développement ; le blastocyste.
Concernant la transmission à la descendance, nous avons débattu ce point pendant des années, certains font la différence entre la modification de l’ADN et le remplacement de l’ensemble de l’ADN mitochondrial. Le gouvernement a conclu que le don ne modifie pas l’ADN mais le remplace. Nous ne l’avons encore utilisé que pour la recherche fondamentale, mais la loi a été modifiée pour permettre l’application de cette recherche, même si personne n’a encore demandé d’autorisation. Cela permettrait de traiter des maladies graves, comportant un risque important de dommages sur la personne.
La demande de recherche de l’Institut Crick était pour comprendre le développement de l’embryon et les raisons de fausses couches. Je vais vous faire parvenir des informations concernant le don mitochondrial. Pour rappel, la loi a été adoptée en 2008 et modifiée en 2015.
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Traduction de la présentation de M. James Lawford Davies, juriste au cabinet Hempsons sur « la règlementation de la modification ciblée du génome (genome editing) au Royaume-Uni ».
Dans une perspective globale, concernant les modifications génétiques de la lignée germinale de l’humain, on peut graduer les règlementations en trois catégories :
Restrictive (Israël, France, Europe en général, Canada, Brésil, Australie, Inde, Corée du Sud, Japon)
Intermédiaire (États-Unis, Royaume-Uni)
Permissive (Chine)
Ces règlementations peuvent être soit des législations, soit des régulations :
Règlementation/législation (Israël, Corée du Sud, U.E, Australie, Canada, USA, Brésil)
Régulation (Singapour, Inde, Japon, Chine)
La règlementation de la Haute Autorité pour la fertilisation et l’embryologie (HFEA) – recherche
Loi n° 1990 sur la fertilisation de l’humain et d’embryologie (telle que modifiée en 2008) : une autorisation permet de créer des embryons in vitro et de garder puis d’utiliser les embryons pour tout projet de recherche spécifique inclus dans l’autorisation ; les recherches non autorisées sont des crimes.
Arbre de décision de la HFEA : 1° identifier les activités à autoriser ; 2° savoir si cette activité peut être autorisée ; 3° voir si le projet inclut le « test du hamster » et la création, l’utilisation et le stockage d’embryons mélangés ; 4° voir si les activités sont nécessaires ou désirables pour le but recherché – ou bien si cette recherche permettra de produire une connaissance qui pourrait être appliquée dans le développement de la connaissance pour des traitements de maladies graves ou autres traitements médicaux : 5° le comité doit dire s’il est satisfait du fait que l’utilisation des embryons est nécessaire pour le but de la recherche, 6° le demandeur a-t-il démontré que cela ne pose pas de problème éthique ? 7° le comité est-il satisfait des formulaires d’information et de consentement du patient ? 8° la licence doit-elle être accordée sous conditions ?
Les principaux buts de recherche autorisés sont : accroitre la connaissance scientifique sur les maladies, développer de nouveaux traitements, compléter les connaissances dans le champ de recherche des maladies congénitale, faire progresser les traitements contre l’infertilité, les fausses-couches, développer de nouvelles formes de contraceptions, développer des méthodes pour détecter des maladies génétiques.
Il est noté que les autorisations de recherches sont accordées à la condition que les embryons utilisés et créés ne puissent être utilisés pour un traitement.
La règlementation de la Haute Autorité pour la fertilisation et l’embryologie (HFEA) – traitement
Un ovocyte peut être traité lorsque l’ADN nucléaire ou mitochondrial n’a pas été altéré.
Un embryon peut être traité seulement si aucun ADN des cellules nucléaires ou mitochondrial d’aucune cellule de l’embryon n’a été altéré.
Des régulations peuvent prévoir qu’un ovocyte ou un embryon peuvent être traités même s’ils ont subi, dans des circonstances prescrites, un processus prescrit dans l’intention de prévenir la transmission de maladie mitochondriale sérieuse.
Une autorisation de traitement ne peut être autorisée en cas d’altération de l’ADN des cellules nucléaires ou mitochondriales qui fait partie de l’embryon, sauf dans le but de créer un embryon autorisé.
L’utilisation d’embryons non autorisés dans un traitement est considérée comme un crime.
Qu’en est-il des pays européens ?
Belgique : interdiction des recherches ou traitements de nature eugénique, en somme, interdiction de se focaliser sur la sélection ou l’amplification des caractéristiques génétiques non pathologiques de l’espèce humaine (loi de 2003 sur la recherche des embryons in vitro).
France : interdiction des « crimes contre l’espèce humaine ». Aucun individu ne peut ébranler l’intégrité de l’espèce humaine, et réaliser des pratiques eugénistes dans le but d’organiser une sélection des individus (loi de 2004 relative à la bioéthique).
Conseil de l’Europe : une intervention cherchant à modifier le génome humain pourrait être envisagé seulement dans un but préventif, diagnostique ou thérapeutique, et seulement si son but n’est pas d’introduire de modification dans le génome pour les descendants des individus. (article 13 de la convention d’Oviedo de 1997).
Règlementation de l’Union européenne
L’article 9(6) de la directive sur les essais cliniques interdit les essais qui ont pour but de modifier l’identité génétique de la lignée germinale du sujet.
Cependant, la directive concerne les essais cliniques sur les produits médicaux utilisés pour le traitement d’individu, que l’édition du génome d’un embryon implique la mise en œuvre d’un processus ou d’une technique.
Cela ne doit pas créer un produit, encore moins un produit médical, car aucune « substance » n’est créée.
Contrairement, la directive européenne sur les tissus musculaires et les cellules énonce clairement que les décisions prises par les États membres d’interdire ou non l’utilisation des cellules et tissus humains sont hors du cham de la directive et de la compétence des États membres.
L’article 3(2) de la charte des droits fondamentaux de l’Union européenne (droit de l’intégrité de la personne) dispose : « Dans le domaine de la médecine et de la biologie, les points suivants doivent être respectés, notamment […] (b) l’interdiction des pratiques eugénistes, en particulier celles ayant pour but la sélection des individus ». Cette disposition a été ajoutée à la charte sur la recommandation du groupe européen sur l’éthique dans les sciences et les nouvelles technologies dans un rapport sur les implications de la charte pour l’innovation technologique.
L’interdiction d’eugénisme a pour but de prévenir deux préoccupations :
« Les pratiques qui impliquent par exemple la stérilisation forcée, les grossesses ou avortement forcés, les mariages forcés d’un point de vue ethnique, etc., tous actes qui sont expressément considérés comme des crimes internationaux par le statut de Rome (18 juillet 2000) qui a créé la cour pénale permanente internationale. »
« L’eugénisme… peut aussi comporter des manipulations génétiques sur l’être humain comme la modification de la lignée germinal pour son amélioration, sans but thérapeutique. »
Le rapport du groupe européen d’éthique (European Group on Ethics – EGE) poursuit : « …l’eugénisme diffère des autres pratiques individuelles qui permettent d’éviter la naissance d’enfant handicapé (DPI ou diagnostic prénatal pour les maladies graves ou incurables par exemple) ».
Conclusions
Le modèle anglais offre un cadre stable, flexible et potentiellement permissif pour la réglementation de l’édition du génome : il protège les patients, calme les préoccupations du public, protège les chercheurs, fournit un environnement propice à l’innovation scientifique et au progrès, sans nécessité de moratoire.
Le DPI et le don mitochondrial proposent un modèle utile pour une législation solide sur les applications thérapeutiques.
Besoin de transparence et d’un dialogue ouvert entre les chercheurs et les responsables politiques.
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Le débat public : M. Nick Meade, Genetic Alliance ; et Mme Hilary Sutcliffe, MATTER.
Mme Hilary Sutcliffe, responsable de l’innovation, MATTER. Je ne suis pas une scientifique, je représente une ONG en essayant d’être indépendante et impartiale pour l’usage responsable de ses technologies.
M. Nick Meade, Genetic Alliance. Je suis directeur de Genetic Alliance au Royaume-Uni, une organisation qui représente les patients.
Mme Hilary Sutcliffe. J’ai commencé dans le domaine de la technologie, en m’intéressant aux usages responsables des nanotechnologies. Par le passé, j’ai beaucoup parlé avec Mme Dorothéa Brolles (Agora) en France pour évoquer toutes les questions relatives à ce sujet. La question des modifications génétiques et les nanotechnologies influencent beaucoup la perception du public sur les biotechnologies.
Au Royaume-Uni, j’étudie les innovations responsables de toutes les technologies, en mettant l’accent sur les technologies sujettes aux controverses. La biologie de synthèse est la plus controversée. Il n’est pas encore clair, pour les profanes, de déterminer les différences entres les éditions du génome, la biologie de synthèse, la modification génétique.
Les différences entre nos responsabilités et celles du Nuffield Council sont les suivantes. Nous sommes une structure militante, nous contribuons aux rapports écrits par le Nuffield Council, mais nous sommes plus engagés. Puis nous sommes moins bien financés que le Nuffield Council, ce sont des ONG, des fondations, des individus qui nous financent. Nous conseillons le gouvernement et les scientifiques, nous cherchons à garder notre indépendance par rapport à toutes ces structures. Nous ne recevons pas de financement de la part du gouvernement ou des industries. Mes cibles d’intérêts sont le grand public et les groupes militants.
En ce qui concerne l’édition du génome, je siège au groupe de gouvernance et de travail du forum du leadership dans le domaine de biologie de synthèse (Synthetic Biology Leadership Council), avec huit grandes technologies qui doivent être développées, dont la biologie de synthèse. Nous étudions les modifications génétiques dans différents domaines.
M. Nick Meade. Il est difficile d’avoir une bonne définition, car nous avons une technique, la modification ciblée du génome (gene editing), qui pourrait s’appliquer à l’être humain autant qu’aux végétaux. Pour l’édition du génome, on confond beaucoup les différentes applications qui pourraient se faire pour les végétaux ou la reproduction. Mais tout cela demeure encore confus, il n’y a pas encore de définition très claire, car il y a plusieurs versions de la technique. Quand la presse évoque l’édition du génome, elle parle des utilisations potentielles de ces techniques.
Mme Hilary Sutcliffe. De plus, les universitaires et les entreprises présentent de manière exagérée l’utilisation de ces techniques, donc le public a du mal à faire la part des choses. Il n’est pas bien informé. La mission de Matter est d’expliquer qu’il est possible de développer de manière responsable ces technologies, cela fut le cas pour les nanotechnologies, nous rassemblons les parties prenantes pour voir quel serait l’usage responsable de ces technologies.
À la question de savoir s’il y a des exemples d’innovation irresponsable, je rappelle que nous avons un petit projet sur ce sujet. Il s’agit toujours de quelqu’un qui dit que l’usage de la technique sera responsable, puis il y a une dérive. Nous pouvons prendre l’exemple de l’amiante. Au Royaume-Uni et aux États-Unis, l’amiante a des répercussions aujourd’hui, alors qu’elle a été produite il y longtemps. La nanotechnologie vient de l’amiante. Nous ne serions pas ici si nous ne rencontrions pas de problèmes concernant les modifications génétiques.
M. Nick Meade. La modification génétique pose problème. En adoptant la loi sur le choix de la reproduction « bébé sur mesure » ou « bébé designer », il s’agit d’effectuer un DPI pour réaliser une FIV et produire un enfant qui n’a pas tel ou tel maladie génétique. Dans la presse, cela est présenté sous forme de sélection d’un gène, donc comme un « bébé sur mesure ».
Mme Hilary Sutcliffe. J’ai préparé un rapport pour la Commission européenne sur les innovations responsables, donc il y a le problème du passé et les inquiétudes sur ce sujet, engendrant un réel manque de confiance. Puis les problèmes scientifiques du passé, qui, au départ, avaient le désir de promouvoir les technologies à des fins positives sur la société plutôt que de les envisager à seule fin de la recherche. Mais il est difficile d’établir les dérives.
M. Nick Meade. Il y a quelques cas où le test n’a pas réussi et l’enfant est né avec la maladie. Nous souhaitons contrer certains lobbies concernant les « bébés sur mesure », en mettant en place les technologies pour permettre le développement de cette pratique de manière plus invasive. Deux ans se sont écoulés entre l’arrivée du DPI et son évaluation. Depuis, nous avons contribué au débat autour du don mitochondrial, qui fut plus difficile à faire accepter dans le cadre de la loi britannique.
Mme Hilary Sutcliffe. En Europe, le baromètre Edelman Trust permet de mesurer le niveau de confiance dans le monde. D’après ce baromètre, il n’y a pas de baisse avérée concernant la confiance pour les scientifiques, les ONG ont plutôt confiance. En ce qui concerne le remplacement mitochondrial, les politiques avaient le sentiment que le public serait contre, mais le public a eu une position organisée et positive. Pour le gouvernement, ce sont de grands enjeux.
M. Nick Meade. D’autres institutions se sont engagées dans le débat, comme la mienne.
Mme Hilary Sutcliffe. La Science Wise Organisation a été fondée pour favoriser le dialogue avec le public, pour le faire participer dans l’élaboration des politiques des nanotechnologies ou de la biologie de synthèse. L’organisation a analysé tous les dialogues avec les ONG depuis quinze ans. Les résultats ont permis de constater que le public s’intéresse à ces sujets, qu’ils parlent d’innovation, des nouvelles technologies. La question récurrente à ces débats est celle de l’utilisation et de la réglementation des technologies. Au Royaume-Uni, le public critique de manière irrationnelle, mais les questions posée par le public sont simples et sont les mêmes pour tout le monde. Ces questions ne trouvent pas de réponses sur tous les sujets débattus. Le débat est plus facile quand cela concerne la médecine, et est plus controversé quand il est question de l’agriculture ou de l’alimentation.
M. Nick Meade. Cela dépend des outils utilisés pour la recherche. Nous avons une thérapie que nous pouvons utiliser concernant les cellules somatiques, qui n’est pas controversée et qui est un grand succès. Lorsqu’il s’agit d’embryon, cela pose problème.
Mme Hilary Sutcliffe. C’est une des difficultés lorsque nous avons une technique disposant d’un nom connu et médiatisé. Au Forum économique mondial, je fais partie du groupe sur les nanotechnologies, pour examiner leurs applications. Un des enseignements est de voir comment les technologies peuvent être appliquées. Il faudrait laisser de côté le débat sur ce qui fait peur et faire place au débat sur la technologie elle-même et son application. C’est pour cela qu’il faut centrer le débat sur les réalités des applications, car la science est synonyme de découvertes et d’inconnu. Si la peur est sans cesse mentionnée, on ne fait plus de science.
M. Nick Meade. Les études scientifiques et la découverte sont une inconnue, et nous avons l’exemple avec l’édition du génome et les choix reproductifs. Actuellement, la loi le permet, mais cela doit être règlementé. Mais nous avons besoin de résultats scientifiques avant de lancer l’application. Dans la presse, ceux qui commentent exige la certitude concernant l’absence de risque, mais cela est impossible.
Mme Hilary Sutcliffe. Mais le problème est là, le débat est organisé par la presse.
M. Nick Meade. Nos deux institutions recommandent une organisation d’un débat plus en amont.
Mme Hilary Sutcliffe. Le public est contre l’utilisation de cette technique. Des organisations comme ETC Group au Canada cherchent à dialoguer sur les nanotechnologies. Greenpeace fait partie de notre groupe depuis dix ans, elle est une organisation bien respectée lorsqu’elle s’inscrit dans un débat public.
M. Nick Meade. Ceux qui sont contre les usages humains sont quatre ou cinq petits groupes. Puis il ne faut pas oublier le groupe de pression que constituent les catholiques, il est relativement important.
Mme Hilary Sutcliffe. La biologie de synthèse est une technique que l’on trouve pour l’agriculture, l’alimentation. Les techniques comme l’édition du génome, la biologie de synthèse peuvent être considérées de deux manières, soit naturelles, soit « contre nature ». Ces personnes qui pensent cela seront toujours présentes et auront une perspective irrationnellement fausse, leur discussion est basée sur la logique, où les effets sont inconnus, mais personne ne cède sur ses positions. Ainsi, il est compliqué d’avoir un accord dans un tel débat.
Si je prends l’exemple des détergents Ecover, ou de l’algue qui remplacerait l’huile de palme, il y aura une forte mobilisation des ONG. Ainsi, un grand nombre d’entreprise hésiteront à utiliser ce type de technique. Le débat sera certes animé, mais il sera circulaire, et risque de se répéter avec les nouvelles technologies.
M. Nick Meade. Je suis très favorable à cette loi qui autorise le don de mitochondrie. En 2008, le débat sur les embryons cytoplasmiques était très important et long autour de l’aspect médical et de l’utilisation sur les animaux. Mais une fois légalisé, la technique fut peu utilisée. Nous ne refusons aucune voie pour avancer.
Mme Hilary Sutcliffe. Notre public est moins dans la controverse, à la différence du débat sur les végétaux.
M. Nick Meade. Il faut en réalité identifier la famille qui a des difficultés.
Mme Hilary Sutcliffe. Si nous nous focalisons sur des applications non médicales, le public aura du mal à comprendre.
M. Nick Meade. De plus, la terminologie est diverse, nous évoquons une utilisation pour les animaux, pour la médecine, donc nous perdons le public.
Mme Hilary Sutcliffe. Au sein du groupe, nous n’avons pas besoin de définitions mais de distinctions, ce qui est différent.
M. Nick Meade. À une question concernant les limites de la législation britannique actuelle, je réponds que « bébé médicament » est légal au Royaume-Uni. Concernant cette pratique, il n’y a cependant pas de recherches thérapeutiques avérées, il faut distinguer le traitement de la recherche. On ne parle pas des preuves sur les techniques, qui doivent être justifiée ou acceptable. Ainsi, une demande doit être faite à la HFEA, qui a par ailleurs autorisée cette recherche sur l’embryon humain, démontrant que la loi britannique est appropriée. Dans notre communauté, notre souhait est de pouvoir faire beaucoup plus de recherche avant de modifier la loi. En tant que communauté, nous n’attendons pas une modification de la loi, ni de rattrapage de la loi.
Mme Hilary Sutcliffe. Dans d’autres domaines comme l’agriculture, certains produits chimiques utilisés dans la recherche n’ont pas de procédure aussi clairement définies. Connaissez-vous l’IGEM (International Genetically Engineered Machine competition) ? C’est un concours des machines génétiquement modifiées pour des étudiants, l’exemple est un peu extrême, mais certaines personnes disent qu’il y a des étudiants qui manipulent des gènes pendant les vacances, et cela est accepté.
En ce qui concerne les insectes génétiquement modifiés par le guidage génétique (gene drive), pour éradiquer les virus tel que Zika, au Royaume-Uni, nous avons été surpris que les ONG n’ont pas poussé à agir sur cela, sachant que ce sujet est évoqué depuis dix ans. Des essais par la firme Oxitec sont faits au Brésil, au Congo peut-être. J’aurais pensé que les ONG auraient été contre. Oxitec n’a pas mis en place de participation du public, donc nous ne pouvons pas dire que ce soit un exemple de transparence et de présentation des risques.
Une demande d’essais pour cultiver des OGM a été récemment déposée au Royaume-Uni, donc nous débattons de manière animée sur ce sujet. Mais ce ne seront pas des cultures d’OGM en plein champ. Il s’agit de cultures de pommes de terre, coton et maïs.
M. Nick Meade. La modification génétique pour la médecine est très intéressante, des essais sur la souris le démontrent, malgré les oppositions aux expérimentations animales. Il y a un véritable intérêt sur les possibilités d’aboutir à un traitement.
Mme Hilary Sutcliffe. En revanche, l’alimentation génétiquement modifiée pose un problème. Les questions qui se posent sont relatives aux risques et aux bénéfices. Et cela exerce une influence néfaste sur la recherche et l’innovation. Je ne pense pas que la précision des techniques d’édition du génome infléchira l’opposition de ceux qui sont contre les OGM.
Mme Hilary Sutcliffe. À une question évoquant les risques des OGM sur la santé allégués par Greenpeace, je réponds que je ne suis pas Greenpeace. Si les entreprises avaient été plus transparentes, nous n’aurions pas la situation actuelle. Il s’agit d’être plus ouvert, de participer à la discussion plus en amont. Les citoyens ne savent pas quoi penser des OGM alors qu’ils ont une multitude d’informations.
De plus, le public n’est pas contre les OGM, ils sont indécis à 64 %, la situation est peu claire. Seule une petite partie est contre. Il existe un centre des médias scientifiques (Science Media Center), lorsque nous travaillons avec des universitaires, nous constatons un véritable biais des journalistes.
M. Nick Meade. Concernant le débat public, nous nous organisons pour que les parties intéressées puissent participer, donc des chercheurs, des groupes qui bénéficient de traitement. Le but étant d’avoir une communauté de personnes bien informées avant d’avoir un débat avec le grand public.
Mme Hilary Sutcliffe. Pour la biologie de synthèse, le débat doit porter sur le fond et non la forme. Il doit être organisé de manière à ce que le public puisse le nourrir et influencer les décisions. Sur le sujet des nanotechnologies dans l’environnement, le public en aurait la possibilité. En réalité c’est intéressant, mais cela dépend du public. Il faut organiser un débat public sur un thème spécifique, comme par exemple sur « Horizon 2020 ».
CRISPR Therapeutics : M. Rodger Novak, CEO, fondateur ; M. Bill Lundberg, chef du service scientifique ; M. Chad Cowan, chercheur ; M. Samarth Kulkarni, chef du service commercial
M. Rodger Novak, CEO, fondateur de CRISPR Therapeutics. Je suis Rodger Novak et suis allemand. En ce qui concerne l’entreprise CRISPR Therapeutics, je suis le président directeur général et le fondateur de cette entreprise, avec Eve Clamp. Nous avons des bureaux en Europe, à Bâle en Suisse, et à Londres au Royaume-Uni. Mais toutes les opérations se font principalement à Boston. Mon parcours professionnel est le suivant : je suis pédiatre, professeur de médecine, et j’ai passé beaucoup de temps aux États-Unis, mais j’ai aussi travaillé à Sanofi à Paris. Je connais relativement bien le système français.
M. Bill Lundberg, chef du service scientifique de CRISPR Therapeutics. Je fais des essais cliniques en hématologie et oncologie, puis je travaille depuis un certain nombre d’année sur le développement de médicaments. Dans cette entreprise, l’un des points importants est de développer des médicaments pour des personnes atteintes de maladies graves, en réalité ce fut l’un des objectifs de la création de cette entreprise en 2013.
Nous pouvons discuter du développement de ces technologies et de leur apport dans le processus thérapeutique. Car nous sommes peu à nous intéresser à cela, bien qu’il y ait eu un débat récemment organisé par les académies américaines des sciences (NAS) et de médecine (NAM) en Europe.
M. Chad Cowan, chercheur à CRISPR Therapeutics. Je suis chercheur rattaché à l’université de Harvard. J’ai rejoint M. Rodger Novak pour développer cette entreprise en juillet 2015. M. Bill Lundberg a très bien expliqué l’intérêt d’utiliser cette technologie pour traiter des maladies rares.
M. Samarth Kulkarni, chef du service commercial de CRISPR Therapeutics. Avant, je travaillais au sein de l’entreprise McKenzie à San Francisco, désormais je suis en charge du développement chez CRISPR Therapeutics.
M. Rodger Novak. Tout d’abord je tiens à préciser que la technique de CRISPR-Cas9 est vraiment quelque chose d’unique et d’incroyable. En effet, l’utilisation de cette technique est si simple que tout le monde pourrait l’utiliser. Il faut donc la contrôler. Je vais commencer par vous présenter les aspects bénéfiques de cette technique.
Je ne sais pas ce que vous connaissais de CRISPR-Cas9, mais il faut savoir que nous avons ainsi la possibilité de guérir les maladies que nous pouvions guérir auparavant. La thérapie génique est apparue il y a dix ou quinze ans, voire vingt ans, et est très différente de la modification ciblée du génome (genome editing). En effet, je pense que la facilité d’utiliser cette technique demeure très innovante et engendrera une révolution dans le domaine de recherche génétique. Si nous prenons l’exemple des entreprises comme DuPont, Bayer ou Monsanto, celles-ci pourraient utiliser de manière exponentielle la méthode CRISPR-Cas9. Ainsi, le besoin de s’appuyer sur des sujets traditionnels thérapeutiques n’est plus nécessaire. D’ailleurs, d’ici deux ans l’industrie pourra s’appuyer sur ces techniques, permettant donc de favoriser les recherches sur les maladies rares ou universitaires. Il est important de comprendre que ces techniques proposeront une solution à des patients qui n’ont pas d’alternative. Mais avant de valider l’application sur les humains, les stades précliniques puis cliniques doivent être validés. En général, il faut attendre entre quatre et cinq ans pour permettre la commercialisation d’un médicament. Pour CRISPR-Cas9, beaucoup d’entreprises travaillent sur ce sujet, et l’obtention de l’agrément se fera d’ici trois ou quatre ans maximum. La majorité des laboratoires utilisent déjà CRISPR-Cas9 sur certaines cellules.
Son utilisation peut se faire dans le cas des maladies monogéniques, mais nous pouvons très bien imaginer utiliser la technique CRISPR-Cas9 pour un patient atteint de diabète. En effet, CRISPR-Cas9 pourrait être utile pour une grande majorité de maladies existantes. Cela pourrait être Alzheimer, la maladie d’Huntington, et puis nous pourrions comprendre la maladie de Parkinson. Bien entendu, cela pourrait prendre un certain nombre d’années, entre dix et vingt ans, mais nous allons travailler là-dessus.
Sur une question relative à l’utilisation des différentes générations de modification ciblée du génome : c’est déjà l’histoire, l’utilisation de CRISPR-Cas9 sera une application plus justifiée que TALEN ou que les doigts de zinc, car cette technique est plus précise que ces dernières. Donc nous n’avons pas d’intérêt à utiliser ces deux précédentes méthodes, en effet le faire avec CRISPR-Cas9 serait beaucoup plus avantageux. En revanche, l’inconvénient serait de ne pas connaître réellement cette technique. Depuis trois ans, le monde de l’industrie estime que l’utilisation de la modification du génome ne peut être appliquée que pour des raisons spécifiques. La modification du génome se fera, selon moi, par la technique CRISPR-Cas9 et seulement par cette dernière.
M. Bill Lundberg. Sur la question des effets hors cible : à chaque fois que faisions quelque chose sur un patient, le risque d’effet hors cible est présent. Nous travaillons en thérapie génique et celle-ci est acceptée. Si nous prenons l’exemple de l’hôpital Necker à Paris qui travaille avec cette thérapie, les gènes envoyés dans le génome du patient détruisent son ADN, donc il reste encore du travail à faire. Dans ce cas-là, où près de deux millions de cellules sont traitées, nous pensons que le traitement présente plus de bénéfices que de risques, car le spectre d’action est plus large et moins ciblé. Concernant la modification ciblée du génome, les effets hors cible sont moins dangereux que ceux de la thérapie génique.
Sur une question évoquant les publications de références pour leur analyse : ce sont nos propres données, issu d’un système aussi sûr que notre niveau de détection. Le niveau de détection s’élève à 10 000 génomes multipliés par trois milliards de nucléases.
M. Rodger Novak. Le risque serait 10 000 fois moins élevé en utilisant CRISPR-Cas9 plutôt que la thérapie génique. Donc oui les essais expérimentaux peuvent influencer sur les effets hors cible, mais ceux-ci peuvent être mesurés.
M. Bill Lundberg. Je vais résumer ce qui a été dit, car je pense que c’est important. Nous pouvons choisir d’utiliser la technique pour avoir des effets hors cible, ou nous pouvons choisir une autre technique qui permettrait d’avoir des effets hors cible très bas, voire indétectables. Ainsi les autorités doivent nous obliger à atteindre ce niveau-là.
M. Rodger Novak. Que voulons-nous dire quand nous évoquons les effets hors cible ? Cela ne veut pas dire qu’une toxicité pourrait se propager dans les cellules non ciblées. De plus, l’industrie a appris depuis les trente dernières années, à réduire le taux de toxicité de certains gènes, car les molécules ont différents degrés de toxicité. Ainsi les industries ont décidé de mettre en place des tests pour valider et assurer que la toxicité du gène soit minimale. Désormais, notre enjeu majeur de la modification génique est celui d’en connaître davantage sur la séquence génétique et sa signification. Il est important de savoir que la première application ne se fera pas sur les maladies légères, mais les maladies graves. Quand des manipulations génétiques sont envisagées, il faut bien évidement prendre en considération les bénéfices pour le patient, mais aussi les risques auxquels il sera exposé. Nous devons continuer à réfléchir davantage sur ce ratio entre bénéfice et risque.
Sur la question évoquant le passage de la recherche fondamentale aux essais : courant 2018, nous pourrons utiliser CRISPR-Cas9 sur des patients, notamment sur les cas de bêta-thalassémie, une maladie dont les individus dépendent de transfusion de sang et dont la transplantation de la moelle épinière devient une priorité pour continuer à vivre. Nous avons reçu l’autorisation de la FDA aux États-Unis, et un agrément en Europe pour un essai thérapeutique. Cette dernière autorisation se fait par un investigateur principal issu du comité d’éthique, ainsi trois niveaux d’autorisation existent, une autorisation par le régulateur, une autre par l’investigateur principal puis la dernière par le comité d’éthique. Le 9 juin 2016 est la date d’obtention de l’autorisation, actuellement en discussion avec le régulateur en Allemagne. Les risques sont liés à la demande d’augmenter les mesures de sécurité. Cependant nous pensons que ce risque est faible, comme le démontre le cas des doigts de zinc ou des TALEN. En somme, nous comprenons ce que le régulateur du Paul Erlich Institute (pour les produits médicaux et de thérapie avancée – ATMP-1) veut voir et analyser pour justifier l’utilisation de cette technique.
Le traitement pour la moelle osseuse permet de réinjecter des cellules ex vivo. Une communauté envisage d’effectuer des essais cliniques d’ici quelques années pour le ciblage concernant la dystrophie musculaire, comme vous l’avez fait en France avec l’Association française contre les myopathies (AFM) et le Généthon, permettant d’envisager des recherches et d’effectuer des essais. Des débats similaires peuvent avoir lieu ici, cependant l’approche est différente en fonction des approches scientifiques.
M. Bill Lundberg. Trois études ont été réalisées en 2015 sur des souris avec une dystrophie musculaire, nous les avons traitées avec CRISPR-Cas9 et les tests se sont révélés compliqués.
Sur la question demandant la mise en place de la procédure in vivo : deux approches sont envisageables, celle avec CRISPR-Cas9 où nous intervenons sur le muscle du patient. Il faut savoir qu’en Europe la thérapie génique, qui fonctionne très bien, est déjà utilisée. Nous sommes heureux de collaborer en France sur les cellules souches d’un muscle, par la procédure in vivo, nous pourrons ainsi étudier, corriger et réadministrer des gènes.
Des essais sur les plantes sont effectués aux États-Unis sur la drépanocytose.
M. Bill Lundberg. Sur les craintes relatives à la modification des cellules germinales de l’homme : nous travaillons sur des cellules somatiques, ce qui est différent de ce que vous exposez, et c’est un choix. Je pense que, pour la perception technique, il est trop tôt d’utiliser la technique de CRISPR-Cas9 pour la modification du génome. Dans un premier temps, une utilisation académique sera proposée, celle-ci ne sera pas industrielle pour l’instant, car il n’y a pas de débat public qui permette de discuter de ce sujet. En revanche ce n’est pas quelque chose qui doit être promu par les entreprises.
M. Rodger Novak. Sur la question de l’opposition de certaines associations ou organismes à cette technique : vous, les parlementaires, et nous, les chercheurs, devons éduquer les individus. Il faut comprendre que cette utilisation se fera de prime à bord à des fins pédiatriques, et que cela sera un apport incroyable pour l’avancée thérapeutique, et surtout pour des parents qui n’ont pas d’autres alternatives pour guérir la maladie de leur enfant. C’est le rôle des politiques de réguler pour permettre l’avancée et la mise en place de ces techniques.
M. Samarth Kulkarni. Il faudrait aussi plus de responsabilités pour permettre une éducation du public par les différents organismes. Car CRISPR-Cas9 est tellement facile à utiliser, comme le démontre les recherches en Chine, en Inde, que certains pays ralentissent la recherche par peur de débordement. Il est important pour la France soit la figure de proue pour ces nouvelles techniques, cela permettra de mettre en place des processus de recherches avec davantage de moyens, en créant par exemple des jeunes pousses (start-up), et permettant de faire progresser les choses.
M. Bill Lundberg. En tant que société, nous savons que ces problèmes sont très importants comme le démontre le bureau d’éthique de Stanford. Nous leur demandons des lignes directrices pour traiter les cellules somatiques et non germinales. Lors du sommet international de Washington en décembre 2015, trois de nos fondateurs ont pu s’exprimer, et par la suite nous avons publié un article dans le journal américain de bioéthique intitulé « Traiter le patient, pas des cellules germinales ». Puis l’Office de la politique scientifique et technologique de la Maison blanche nous a conviés, avec le représentant Bill Foster, le seul biologiste au Congrès américain. Suite à cela, nous avons pu discuter sur la création de médicaments sur les cellules somatiques. Nous espérons pouvoir soutenir cette organisation qui pose ces questions éthiques pour permettre le développement des médicaments. Nous serons ravis de dialoguer sur ce sujet avec vous.
M. Rodger Novak. Sur la question du développement des cellules germinales : je pense que je suis d’accord. Nous agissons dans un monde global, donc, la pratique ne se fera peut-être pas demain, mais en 2017 des initiatives sur les technologies vont commencer à émerger, ne nécessitant pas forcément une connaissance extraordinaire. En Asie, en Chine, Sibérie ou en Afrique, des efforts permettront de protéger la volaille contre certaines infections (virus ou grippe). Cependant, le risque d’utiliser la modification ciblée (edition) des cellules germinales pour les animaux sera toujours présent, et son application pourrait se faire sur les êtres humains. Nous devons effectuer de bonnes recherches, mais aussi avoir une certaine visibilité pour présenter ces recherches, avoir un accord entre l’Europe et les États-Unis. Étant donné que les laboratoires de recherche sont partout, en Australie, au Sri Lanka et même en Indonésie, il n’est pas légitime de bloquer cette avancée.
M. Bill Lundberg. De plus, une autre préoccupation subsiste, aux États-Unis dans certaines circonstances, CRISPR-Cas9 n’ajoute pas de matériel génétique et ne peut être considéré comme OGM. Donc nous pouvons utiliser CRISPR-Cas9 comme technique pour retirer un gène sans pour autant le modifier. Ainsi cette règlementation n’est pas applicable aux États-Unis.
M. Rodger Novak. La discussion est la même en Europe, notamment en Allemagne, pour une application sur l’agriculture.
Sur la question des « OGM cachés » : j’ai une question sans réponse. Imaginez, vous créez de nouveaux animaux avec de nouveaux génotypes, qui résistent au froid, au chaud, en utilisant la technique de modification ciblée du génome qui raccourcit et permet cette évolution dans un laps de temps plus court mais aussi de manière plus économique, et que vous vous aperceviez que la génétique n’apparaisse pas modifiée, comment règlementez-vous cela ? Avec la technologie de la modification du génome, nous constatons qu’il n’y a pas de différence et cela pose un réel problème.
M. Rodger Novak. Concernant le débat public aux États-Unis : c’est très limité, car nous voulons rester concentrés sur le développement des médicaments, pour aider les malades, je préfère que mes équipes s’attardent sur les études.
En ce qui concerne la propriété intellectuelle, nous sommes une des meilleures entreprises de recherches dans le monde, avec un capital risque qui provient des industries pharmaceutiques, nous avons 240 millions de dollars de capital, plus un apport de 300 millions de dollars de la part de Bayer. L’effectif de notre entreprise au départ était de 6 personnes, désormais nous sommes 70 et d’ici la fin de l’année nous espérons être entre 100 et 110. Nous avons accès à la propriété intellectuelle d’Emmanuelle Charpentier, car elle est propriétaire. Mais vous le savez probablement, ce brevet est au cœur d’un litige avec le Broad Institute. Notre seul commentaire est que nous ne sommes pas inquiets et que nous venons de conclure un des accords les plus importants pour des essais cliniques avec un laboratoire pharmaceutique. Les intérêts en lien avec la propriété intellectuelle vont se poursuivre encore pendant des années.
Nous sommes la société la mieux financée, Editas est une entreprise publique cotée en bourse, mais nous ne sommes pas forcément des concurrents, car CRISPR-Cas9 peut être utilisé pour tout type de maladies. Il y a assez de place pour deux voire trois ou plus sociétés. Ce sont plus des « perturbateurs » que des concurrents.
M. Samarth Kulkarni. Concernant le coût de CRISPR-Cas9 : cette technique pourra coûter moins cher comparé aux autres thérapies. Si nous prenons le cas d’une personne ayant besoin de transfusion au moins six fois par an, comme avec la drépanocytose, cela reviendrait à 300 000 dollars par an, avec CRISPR-Cas9 vous réduisez le coût de trente ans de transfusion. Cela pourrait être bénéfique pour le système. Pour les maladies rares demandant des remplacements d’enzymes tous les ans, qui coûtent très cher, le traitement par CRISPR-Cas9 réduirait considérablement le coût, car l’intervention serait unique.
M. Rodger Novak. Notre société aujourd’hui permet davantage des traitements sur le long terme, comme le traitement contre le cancer, mais le changement doit se faire. Le but est de pouvoir réaliser des économies en soutenant des traitements qui prolongent la vie et qui coûtent moins cher. Ainsi, nous devons réfléchir au mode de remboursement. En effet, pour un traitement d’un enfant ayant une bêta-thalassémie, et à qui nous avons promis la guérison, il faut être capable au fil des années de tirer des bénéfices qui puisse être une valeur pour la société. Cela serait une approche possible. Il faut réfléchir non pas au coût du traitement mais au gain par rapport aux années à venir.
Pour le traitement du mal pulmonaire (fibrose), le meilleur traitement possible aujourd’hui permet à seulement 40 % des patients de survivre. Après le traitement, ces derniers ne peuvent plus travailler, donc si nous considérons tous ses coûts ; soins et restrictions d’activités, ces-derniers se chiffrent à près de 5, voire 7 millions de dollars. Donc imaginez le nombre de patients que nous pourrions traiter si nous les traitions plus tôt par la modification ciblée du génome. La guérison se fait par la thérapie curative.
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Editas Medicine : M. Tim Hunt, vice-président des affaires internes ; Mme Katrine Bosley, CEO ; Mme Sandra Glucksman, COO; et M. David Liu, co-fondateur.
Mme Katrine Bosley, CEO, Editas. Nous allons commencer par une présentation générale d’Editas, puis nous vous parlerons de la modification ciblée du génome. En tant que société, nous créons des médicaments pour traiter des maladies et notamment ceux caractérisés par des mutations de gènes. CRISPR-Cas9 intéresse les individus car nous connaissons désormais, par les travaux réalisés sur le séquencement depuis plusieurs décennies, davantage le génome humain. Donc nous savons comment manipuler l’information génétique. Ainsi, quand une technique comme CRISPR-Cas9 apparait, cela signifie que la société est prête à l’accepter. Au début, nous nous sommes intéressés au génome, et désormais nous nous focalisons sur les maladies génétiques. Quelque 6 000 maladies sont concernées et 95 % de celles-ci n’ont pas de traitements agréés.
En tant que société nous construisons une plateforme de modification du génome en travaillant sur divers programmes présentant divers médicaments. Pour le développement des entreprises de biotechnologies, il faudra près de trois milliards de dollars de capital pour les développer. Une grande partie de ces fonds émanera d’autres sociétés ou investisseurs. En ce qui nous concerne, nous avons commencé par une société non côté en bourse, et avons fait appel à des investisseurs privés, puis depuis cette année, en 2016, nous sommes entrés en bourse.
Concernant les bases sur CRISPR-Cas9, je vais vous présenter le processus de la plateforme. Nous avons la protéine Cas9 qui est une enzyme qui coupe l’ADN de chaque côté de l’hélice à double brin, donnant par la suite un allèle différent. Dans les différents génomes, il faut créer un guide différent. Deux processus permettent une réparation différente de l’ADN, 6 000 types de mutations nécessitent des types de réparation différente. Sur ces milliers de maladies, le mécanisme de réparation est différent, non homologue, ou remplacé par des gènes homologues. Donc avec ces méthodes, les 6 000 maladies pourraient être ciblées et donc réparées plus facilement dans la majorité des cas. Désormais, nous travaillons sur des médicaments qui ne changent pas les cellules germinales, en effet différentes façon de réaliser un médicament sont envisageables. Dans certains cas, nous pouvons nous inspirer des travaux en thérapie génique, recherches réalisées en France, où vous êtes avant-gardistes dans ce domaine, par conséquent il suffirait de retirer l’ADN viral pour le remplacer par un sain. À l’intérieur du vecteur, nous plaçons l’ADN avec la protéine Cas9, la cellule utilisera cet ADN pour produire les gènes, puis les injecter dans le noyau. Une autre manière serait envisageable, la méthode ex vivo. Cela permet de l’injecter dans un organe plus spécifique, comme l’œil par exemple. Aujourd’hui, certains tissus sont plus faciles à atteindre, œil, foie, globules sanguines, et d’autres moins, comme le cerveau.
En ce qui concerne la plateforme, notre but est de combiner différentes technologies, regroupant quatre composantes pour produire des médicaments. Premièrement, nous pouvons modifier une plage plus large de mutations, ensuite il est possible de soigner la maladie, puis nous pouvons contrôler de très près la façon dont on introduit le gène, et pour conclure nous pouvons contrôler les types de réparation appropriée. Donc, une partie technique est à prendre en considération. Ainsi, nous utilisons le guide et la protéine pour avoir un effet plus précis. Il faut pouvoir déterminer quel est le meilleur guide pour le rendre le plus efficace et ainsi proposer un traitement approprié au patient. Ensuite, nous avons les questions des spécificités, notamment celle concernant la création d’une molécule spécifique Cas9, puis nous nous interrogeons sur la manière d’analyser la technique sachant que celle-ci évolue considérablement.
Je vais désormais parler des différents types de maladies que nous traitons. L’importance est de déterminer si nous comprenons la mutation et le lien entre mouvement et maladie. Puis nous devons savoir si nous avons à faire à des maladies graves, car ce sont des cas plus passionnants pour la science qui pourront être traités, ainsi les essais cliniques permettront de contrebalancer les risques et les avantages. Par la suite, nous devons déterminer si cette pratique est faisable et quelle partie du corps est exposé. Par exemple, si vous travaillez sur l’œil, l’opération aura lieu uniquement sur l’œil et les autres organes ne seront pas exposés. Ici nous travaillons ex vivo, donc nous travaillons hors du corps, ce qui limite les expositions. En revanche, certaines maladies ont besoin d’être exposées. Dans tous ces programmes, des mécanismes différents sont envisagés. Je parlerai davantage du premier programme. Car nous travaillons sur la drépanocytose, la dystrophie musculaire ou bien encore les maladies du foie, ce sont des maladies génétiques très variées.
Sur une question demandant des explications sur le choix des maladies étudiées : nous décidons nous-même, dans certains cas nous établissons des collaborations, nous avons décidé d’avoir un partenariat avec Juno Therapeutics pour ce type de travail. Nous essayons de trouver des partenaires appropriés. Nous avons parlé des systèmes de réparation non homologue (NHEJ) et homologues (HDR), nous utilisons les deux types en fonction des stratégies différentes à adapter.
En ce qui concerne les maladies de l’œil, j’y reviendrai plus tard, le but est de débuter la phase une la semaine prochaine. L'amaurose congénitale de Leber (forme de cécité) est une mutation génétique avec différents types de mutation et plusieurs versions. Cette mutation du gène CEP290 engendre la cécité, qui devient inévitable. Aucun traitement n’est agréé, pourtant notre but est de comprendre cette mutation. Lorsque vous pensez au développement clinique, nous pouvons mesurer et livrer relativement facilement des vecteurs qui s’appuient sur des travaux existants. Dans le cas de CEP290, la mutation se fait au niveau des introns, normalement, pour passer de l’ADN à l’ARN de la protéine, les introns sont éliminés, seuls les exons continuent pour devenir protéine, si cela perdure, cela signifie qu’une erreur s’est produite, ou que des introns se sont introduits inopinément. Donc nous coupons et éliminons cette mutation en créant deux Cas9, pour permettre à la cellule de produire la protéine nécessaire. Nous faisons cela par un vecteur viral avec une injection direct dans l’œil.
Beaucoup de maladies génétiques sont des maladies progressives touchant beaucoup de jeunes, mais des traitements existent, comme des soins palliatifs. Il est urgent pour nous d’agir et de proposer des médicaments par des technologies aptes à guérir les maladies. Nos choix se portent sur ce que la technologie peut faire et en fonction de la demande des parents des parents. Le but est de permettre un transfert de la connaissance pour d’autres entreprises.
M. Tim Hunt, vice-président des affaires internes. Les parents qui entendent tellement parler de ces technologies sont désespérés, donc ils viennent nous voir. Les individus ne comprennent pas ce que nous faisons, c’est à dire que nous ciblons un type de gènes.
Nous appliquons cette technologie sur des animaux variés en fonction de la maladie, cependant il est difficile de l’appliquer à l’humain car la séquence n’est pas la même que sur les animaux, voire même n’existe pas comme pour le lapin ou le singe. Dans ce cas, l’ADN de l’homme ne présente pas le phénotype de la maladie.
Notre but est de commencer les développements cliniques sur l'amaurose congénitale de Leber (LCA10) en 2017. Bien que nous ayons encore de travail, ce serait la première étape pour tester le traitement sur les êtres humains. Ce sont les premières étapes des essais cliniques, puis les phases deux et trois sont encore plus longues.
Les essais se feront aux États-Unis et en Europe, nous commencerons probablement en Europe. Il faut faire les deux en même temps. Nous irons là où une le nombre de patient atteint de maladies génétique est le plus important, par exemple en Italie la bêta-thalassémie est beaucoup plus prévalent que dans d’autres pays, alors que d’autres maladies génétiques sont plus répandues dans certaines régions.
Je vais vous parler d’une autre approche, établie avec le partenariat de Juno Therapeutics. Les procédés utilisant le système immunitaire sont identiques pour traiter le cancer. En prenant des cellules T d’un patient cancéreux, vous allez le traiter ex vivo pour permettre de reconnaitre plus facilement les cellules cancéreuses, et ensuite nous les réinjectons dans le patient. L’idée est que nous pouvons améliorer cette technique pour permettre une résistance des cellules T. C’est un programme qui est pour l’instant au premier stade, nous avons publié un article pour indiquer que nous étions prêts, ainsi, en travaillant avec Juno Therapeutics, nous espérons pouvoir commencer les essais cliniques.
Cellectis travaille au Royaume-Uni sur le cas de la petite Layla, un traitement sur des cellules T.
Je vais désormais parler sur le développement de nos affaires en tant que société. La société s’organise ainsi : nous avons un conseil d’administration qui permet d’orienter la recherche et qui continue à participer au développement de la recherche. Notre équipe de recherche se compose de Feng Zhang, David R. Liu, George Church et J. Keith Joung. Les membres du conseil d’administration sont des personnes qui ont des connaissances scientifiques et apportent un capital risque. Aujourd’hui nous sommes entre 70 et 80 personnes qui connaissent très bien l’industrie des biotechnologies. En ce qui concerne le développement de la société, nous avons pour objectif de commencer les essais cliniques sur LCA10 l’année prochaine, en 2017, puis nous avons d’autres préoccupations, comme le partage de données avec de nouveaux partenaires, mais aussi de développer des produits financiers. Les marchés financiers ont été très favorables, nous avons plus de 200 millions de dollars pour l’instant, et espérons atteindre un milliard de dollars.
Sur la question de l’obtention de l’agrément par la FDA : nous ne l’avons pas encore déclaré publiquement, en tant que société cotée, nous devons dire les informations en même temps à tout le monde. Nous devons avoir des données solides et exactes pour obtenir un agrément.
En ce qui concerne la propriété intellectuelle, celle-ci a de nombreuses dimensions. En revanche, les journaux n’évoquent qu’une seule dimension. Aux États-Unis, nous avons ce que nous appelons la procédure d’interférence. Dans le passé, le brevet était délivré à la personne ayant fait la découverte en premier, alors qu’en Europe le brevet va à celui qui le dépose en premier. Désormais aux États-Unis, le processus est le même qu’en Europe. En 2011 et 2012, la découverte de CRISPR-Cas9 s’est fait avant le changement de la loi, donc les brevets ont été attribués aux personnes qui ont inventé cette technique. Mais le problème est lié à l’interférence, car différents scientifiques ont déposé des demandes pour des parties différentes de CRISPR-Cas9, mais la question qui demeure est celle-ci : un chevauchement fut-il présent, si c’est le cas, alors nous parlons d’interférence. De plus, des contributions de découverte ont permis d’être présentées dans les revues. Donc pour résumer, il faut faire une distinction entre découverte et inventions, souvent amalgamé dans les journaux. De plus, ce qui est présent dans la nature ne peut être breveté, alors que ce qui a été inventé oui. L’interférence est très compliquée, elle peut prendre plusieurs années. En effet, les personnes sont engagées dans le développement des technologies, ainsi nous allons de l’avant, comme grand nombre de scientifiques.
M. David Liu, co-fondateur, Editas. La raison pour laquelle je vous présente ces recherches, c’est que je ne suis pas seulement co-fondateur d’Editas, mais j’ai aussi travaillé avec le gouvernement américain, le ministère de la défense, la CIA, sur les questions de sécurité. Je suis membre du groupe JASON, et j’ai ainsi pu conseiller le gouvernement américain sur les implications de CRISPR-Cas9 sur la sécurité nationale. Je vous présenterais les grandes lignes des inquiétudes du ministère de la défense. Je pense que CRISPR-Cas9 est une véritable révolution dans les sciences de la vie. En effet si quelqu’un a une variance génétique, l’utilisation de CRISPR-Cas9 serait bénéfique. En utilisant la recombinaison homologue (HDR), nous pourrions modifier et corriger la variance génétique. Ensuite avec le guidage de gènes (gene drive), nous pourrions très simplement changer les règles de l’héritage et du patrimoine génétique. En revanche, cela pourrait altérer les règles du patrimoine génétique. Si vous commencez par 00,1 %, après quinze ou vingt générations vous pourrez avoir 100 % de la population qui présente ces gènes modifiés. En raison de la puissance de ces technologies, le gouvernement américain veut comprendre l’application de ces nouvelles technologies.
Les JASONs répondent à un certain nombre de questions qui reflètent la réflexion du gouvernement américain. La première s’interroge sur les défis actuels pour ces nouvelles technologies, mais aussi l’amélioration de ces technologies pour qu’elles puissent avoir un impact positif, d’ici trois à dix ans. Puis, s’interroger sur la signature de la modification ciblée du génome, dans un premier temps, la signature moléculaire ; quels seraient les changements moléculaires pour constater les effets, et la deuxième signature serait les infrastructures ; quelles seraient les infrastructures qui montreraient les activités en cours sur la modification du génome. Toutes ces technologies ont des usages doubles, soit la bonne intention soit la mauvaise intention, en les utilisant comme des armes par exemple. Enfin quels sont les objectifs et les applications de la modification du génome pour une utilisation offensive. Mais en réalité il n’y a pas d’exemple connu. Personne n’envisage de les utiliser pour nuire, en revanche, il n’est pas difficile de trouver des cibles pour utiliser ces technologies de manière nocive. La question est : quelles sont les applications défensives ou offensives pour un État ? Je pense qu’aux États-Unis, ils ont commencé à réfléchir à ces questions. Les types d’application auxquelles nous pensons, ce sont la santé, la perturbation économique, ou encore l’agriculture qui influence sur la perturbation économique. Pour conclure, les défenses sont à prendre en considération, pour ainsi dire des contre-mesures sont à mettre en place pour combattre les utilisations offensives. Donc ce sont principalement les cinq questions auxquelles nous réfléchissons et qui intéressent le gouvernement américain. Je pourrais vous faire part des données non-classifiées mentionnées dans le rapport qui apparaitra à l’automne 2016.
La question portant sur la modification de gènes des animaux : Nous réfléchissons à cette possibilité notamment pour les moustiques, en les infectant. Mais cela serait une violation de la convention sur les armes chimiques, qui pourrait potentiellement engendrer une guerre chimique. Cela dit, je ne pense pas que la perception change réellement, d’autant que le guidage de gènes (gene drive) permet d’être répandu plus rapidement chez le moustique. Cela se faisait même avant CRISPR-Cas9, donc je ne pense pas que cela influencera et permettra à des groupes de bénéficier de ces technologies pour déclencher une guerre chimique. Nous utilisions des vecteurs qui sont en réalité plus difficile à être utilisés. Nous devons cependant réfléchir à ces questions et aux conséquences.
Sur la question de l’introduction de toxine dans une bactérie : concernant la production de la toxine d’agent de guerre ou biologique, je ne pense pas que ces technologies permettent d’accélérer ces vecteurs. La limitation actuelle pour les groupes qui tentent de faire des armes biologiques est bien prise en compte par le gouvernement, et je ne pense pas que ces groupes pourraient bénéficier de ces technologies, car la fabrication est une des limites pour ces groupes qui ne peuvent bénéficier de la technique. Je ne pense pas que ces technologies pourraient aider à la création d’une toxine encore plus puissante.
Sur la question concernant le gouvernement américain qui a demandé à des sociétés de technologies de l’aider dans le domaine de la défense : oui, il travaille activement avec ces entreprises. La synthèse de l’ADN est devenue bon marché, donc n’importe qui peut commander n’importe quelle séquence du gène, donc il faut pouvoir avertir le FBI si un individu envisage d’utiliser ces toxines à mauvais escient. Cependant beaucoup de pays, comme la Chine, font des séquençages et spéculent sur ces informations génétiques, là c’est un véritable problème, car le séquençage et la synthèse du gène deviennent transparents et cette transparence permet une utilisation de la technique.
Sur une question polémique concernant la production et la diffusion de la toxine : là est ma limite, ce sont des informations classifiées et il m’est difficile de parler de ce sujet. Ma conclusion est la suivante, si nous utilisons le guidage de gènes (gene drive) ou CRISPR-Cas9, le goulot d’étranglement de production d’agent se refermera davantage. Je voudrais rajouter que les agents de la guerre biologique sont faciles à produire par synthèse. Si vous voulez produire une séquence ADN, vous pouvez le synthétiser avec une machine, CRISPR-Cas9 vous permet de faire de la manipulation génique, mais comme la taille est relativement petite, cela n’impactera pas la production d’agents biologiques. C’est pour cela que je ne pense pas que cela aura un impact sur la production d’agent biologique car c’est une technique parmi d’autre.
Sur la question portant sur l’utilisation de ces techniques pour l’agriculture et l’application de la technique : je ne suis pas un expert de l’agriculture, mais de nombreuses vulnérabilités ont été identifiées, basées sur des espèces particulières. Ce sont des récoltes qui sont transformées pour résister aux insectes ou aux pesticides. Ces gènes permettent d’augmenter la productivité, puis en mettant en place la technique de ciblage, nous pourrions retirer les gènes défaillants pour en mettre des plus résistants face aux aléas. Cela peut faire penser à de la science-fiction, en ajoutant des vitamines ou autres pour les êtres humains en carence.
Le groupe des JASONs considère toutes les applications, ainsi nous réfléchissons aux utilisations offensives, nous devons donc analyser toutes les utilisations possibles, sur l’agriculture, l’environnement, etc. Ce groupe indépendant existe depuis une cinquantaine d’années, et ne donne pas au gouvernement les réponses que celui-ci voudrait avoir. Ils ont mis fin à beaucoup de projets coûteux. Je ne dirige pas l’étude menée par JASONs sur CRISPR-Cas9. En effet, le fait que je sois le fondateur d’Editas ne sera pas caché, la transparence est indispensable, en revanche cela ne m’empêche pas de participer à la réflexion collective. Mais il faut minimiser le conflit d’intérêt, pour éviter que quelqu’un puisse nous reprocher quoique ce soit, dont le fait de promouvoir ma société en premier.
Mme Katrine Bosley. La question du conflit d’intérêt nous est revenue souvent en tant que société, car nous développons des médicaments. Mais souvent ceux qui sont experts travaillent dans des groupes tels que le nôtre. Donc la question de transparence est cruciale pour pouvoir permettre l’avancée de la science, et permettre des contrôles croisés.
M. David Liu. Sur la question du débat public : je pense que les communautés industrielles et universitaires sont investies dans la promotion du débat public, donc nous participons à de nombreuses réunions. Je sais que d’autres personnes d’Editas participent à d’autres réunions, nous savons que l’une des pires choses serait que la technique ne soit pas bénéfique pour la santé humaine. Et si nous continuons à avoir une préoccupation du public, cela voudrait dire que nous n’avons pas réussi à communiquer correctement au public. C’est pour cela qu’il faut un débat pour expliquer et impliquer le public dans ces avancées.
Mme Katrine Bosley. Les parlements, dont vous êtes, commencent à être mis au courant de ces problèmes. Certains parlementaires, comme le représentant Bill Foster, un scientifique, sont très intéressés par ces problématiques. Nous essayons de réfléchir en participant à des discussions pour comprendre ce que pense le public. Pour cela nous sommes allés à l’Académie des sciences, à la FDA, puis au Royaume-Uni (National Health Service - NHS). Nous essayons de participer à ces groupes de réflexions, car nous avons le même but, celui d’aider le patient. Ce sont des groupes qui ont des intérêts précis, comme les groupes de patients, des parlementaires, ainsi comment discuter avec un public plus large influencé directement par la presse qui présente ses techniques d’une certaine manière. Donc nous devons continuer à faire des efforts pour la communication des données que nous trouvons et être transparents.
M. Tim Hunt. Comment ces produits vont être réglementés aux États-Unis, notamment le traitement sur les cellules germinales ? Quand nous étions à Washington, nous avons discuté avec les collaborateurs, et leur intérêt principal était de savoir si nous travaillons sur des cellules germinales ou somatiques. Ces-derniers ont été soulagés de savoir que notre travail portait sur les cellules somatiques. Bien évidemment nous sommes conscients que des personnes ne seront pas d’accord avec ce que nous faisons, mais nous sommes prêts à en discuter, et nous sommes disponibles pour venir discuter avec vous en France.
Sur la question des effets hors cible et des usages compassionnels :
M. David Liu. Sur les questions des effets hors cible et des usages compassionnels : les effets hors cible sont un des domaines où les chercheurs ont le plus travaillé, je pense que les progrès ont été substantiels, notamment en termes d’innovation pour le travail fait sur la protéine de CRISPR-Cas9. Différentes formes de Cas9 ont été créées permettant de mieux cibler, sans effet non désirable ou effet hors cible mesurable. Le taux de mutation de l’ADN, dans les cellules en bonne santé est mesurable et le taux de modification hors cible n’est pas plus élevé que les mutations naturelles de la cellule. La façon d’utiliser CRISPR-Cas9 est une avancée considérable.
Mme Katrine Bosley. Une des raisons pour laquelle la question s’est posée, c’est qu’une publication, paru il y a un an et demie, a montré la méthodologie du ciblage guidé, et l’auteur a étudié des guides peu spécifiques, ainsi toute personne travaillant sur des spécificités commencera sur des versions peu spécifiques et analysera les résultats hors cibles. Notre intérêt est de développer cette méthodologie de guides non spécifiques pour diminuer les effets hors cibles. Des progrès considérables ont été faits.
M. David Liu. Je ne serais pas surpris que le problème des effets hors cible puisse être résolu lorsque l’autorisation de l’utilisation des technologies sera effective.
Mme Katrine Bosley. Concernant la date de mise sur le marché de ces produits : il est compliqué de répondre à cette question, car pour certaines maladies, l’application ne saurait tarder, mais pour d’autres le délai risque d’être plus long, en somme il s’agit de connaître la livraison qui nous est demandée et d’identifier le patient assez tôt. Le goulot d’étranglement varie en fonction de la maladie. Les deux dimensions principales sont la livraison (delivery) et le type de réparation (edition). Si nous prenons la maladie d’Huntington, nous espérons pouvoir trouver une possibilité d’agir contre cette maladie un jour. En revanche il est difficile de livrer et de modifier, mais je dirais que nous réfléchissons aux maladies lorsque nous progressons sur des mécanismes de modification et de livraison. Nous espérons pouvoir progresser pour travailler sur des maladies graves et difficiles, en s’appuyant sur l’ensemble des recherches de chercheurs.
Suite à une question portant sur les différentes progressions de la maladie et sur la réversibilité, notamment la réversibilité du changement : cela dépend de la maladie, il y aura des maladies qui se seront établies et dont nous pourrons arrêter la progression, avec des dommages irréversibles, pour d’autres maladies, il serait envisageable de bloquer le processus d’évolution. Mais je n’utilise pas le terme de guérison, car pour moi guérir c’est pouvoir ramener quelqu’un en bonne santé. Nous ne pouvons pas guérir totalement la maladie, la ralentir ou la stopper. De plus, aucun processus naturel ne permet de revenir en arrière, si vous prenez l’ADN et que vous le changer de manière naturel, vous ne pourrez pas revenir en arrière, rien dans la cellule ne permet de revenir en arrière, aucun processus n’existe. Nous connaissons et comprenons les mutations de l’ADN par nos recherches, donc si vous avez une mutation, vous ne pouvez pas revenir en arrière.
La réglementation aux États-Unis a différentes dimensions de par la participation de différents organismes qui participent. Le rôle du parlement est important, puis nous avons la FDA (Food and Drug Administration), qui examine tout ce qui est testé sur les êtres humains. Nous avons un organisme au sein du NIH (National Institut of Health), le RAC (Recombinant DNA Advisory Committee), qui examine les dossiers soumis depuis 1978 - 1979, lorsque la première modification du génome a été expérimentée. Le NIH analyse les effets de la thérapie génique et la modification des gènes. Puis l’OHRP (Office for Human Research Protections) se préoccupe de la protection de l’être humain, des essais de médicaments et de la règlementation des recherches sur l’être humain. C’est un organisme qui contrôle tout ce qui se fait, ce sont les mêmes activités que celles dont s’occupe la FDA. La FDA examine spécifiquement la technologie et les données pour s’assurer que les plans sont acceptables et que cela réponde aux normes établies sur la recherche sur l’être humain. Chaque établissement possède un comité d’examen institutionnel. L’organisme doit donner son approbation en analysant le protocole et s’assure qu’un consentement éclairé des différentes parties peut être envisagé. Ces personnes doivent signer leur consentement, ce sont les IRBs (Institutional Review Boards), présents dans des laboratoires de recherches. Les deux intéressés sont présents : les scientifiques et les patients. Ces comités existent dans toutes les universités et centres médicaux où les patients sont présents. Nous avons travaillé aux États-Unis et en Europe, avec de grandes universités qui ont des organismes similaires à la FDA.
Pour revenir sur CRISPR-Cas9 et le dialogue public, à la conférence de 1975 à Asilomar en Californie sur l’ADN reconstituant, la problématique était assez similaire à celle du débat actuel, les chercheurs de renommée internationale parlaient des mêmes questions que nous nous posons actuellement. Un groupe de conseil sur ces questions a été créé au NIH suite à cette discussion. Dans la ville de Cambridge (Massachusetts), si vous voulez faire des recherches sur l’ADN reconstituant, vous devez faire la demande de permis à la ville. C’est une loi de la ville, il s’agit de la seule ville dans le pays dans ce cas-là, ce n’est pas une loi fédérale. Ainsi cette ville, qui abrite deux excellentes universités, Harvard et MIT (Massachusetts Institute of Technology), organise des audiences publiques, avec des films de réunions en présence des habitants, puis le conseil municipal s’interroge sur la faisabilité de ces recherches. Donc un comité municipal de chercheurs scientifiques fut créé pour lire les dossiers. Cela a fonctionné, désormais nous parlons de niveau de sécurité, entre un et quatre. Un niveau un signifie que les expériences sont possibles dans les écoles, un niveau deux qu’il faut davantage de contrôle, nous avons d’ailleurs un laboratoire de niveau deux, qui est relativement courant. Les niveaux trois et quatre sont plus rares, seulement trois ou quatre laboratoires aux États-Unis. Bien que cela permette de développer plus de connaissance, ces niveaux sont tout de même plus dangereux et nécessite une règlementation. En 1976, les directives sur les essais de modification du génome ont engendré des débats au parlement et le NIH a dû réviser son avis de façon à pouvoir gérer la question sur la recherche sur l’ADN. Ce processus continue, notamment en décembre 2015, où les académies des sciences américaine et chinoise se sont rassemblées, en évoquant la configuration de la conférence d’Asilomar. Hormis le Royaume-Uni, je ne sais pas pourquoi les académies européennes n’étaient pas présentes. Je pense qu’ils ont essayé de travailler rapidement, mais que désormais ils souhaitent étendre le dialogue. La tradition de la thérapie génétique est très développée en Europe, en France par exemple, ou bien au Royaume-Uni dans le domaine de la recherche sur la fertilité. Donc ces discussions à l’échelle internationale sont déjà bien établies.
Le RAC, constitué dans les années 1970, se compose de vingt et un experts dans certains domaines scientifiques. Les recherches dans ce domaine de modifications du génome posent des questions éthiques, sociaux qui nécessitent des débats. Les réunions du RAC sont publiques, contrairement aux examens qui ne le sont pas. Au fur et à mesure du développement des techniques et avec leur expérience de plus trente-cinq ans, le RAC propose des analyses sur ces sujets intéressants, qui sont généralement pris en considération. Vous pouvez voir que le RAC a modifié sa manière d’agir en limitant son examen de recherche. Beaucoup de recherches sont récentes pour la thérapie génique, donc ce type de pratique était à un moment nouveau, mais aujourd’hui ces propositions de dossier sont relativement faciles à étudier et plus rapides à examiner. Cependant, le RAC n’examine pas tout systématiquement, si la demande est innovante ils regarderont la demande.
Le but de la FDA est de règlementer les thérapies géniques, puis de permettre les études et les essais cliniques sur l’être humain. En effet, cet organisme a un pouvoir étendu dans ce domaine. En Europe, des cas ont pu être approuvés pour une dizaine de patients. Cela fait des années que ces thérapies cellulaires sont examinées, désormais nous attendons l’autorisation. De plus, pour les essais compassionnels, la FDA peut intervenir. Si vous voulez utiliser un produit expérimental sur une personne, la FDA a un pouvoir de contrôle sur la mise en place d’un produit pour un essai compassionnel, tout comme les essais expérimentaux qui sont aussi de leur ressort. La FDA ne s’oppose pas systémiquement à ce genre d’essai, ainsi la façon dont nous fabriquons doit être d’une qualité très élevée. Si nous prenons l’exemple de Cellectis au Royaume-Uni, il répond à une logique scientifique très claire : un cas désespéré, une analyse de risque et l’accord de toutes les parties, mais c’est rare.. Il faut faire une distinction entre les exigences de la FDA, les autorisations pour la mise sur le marché et le développement d’essais pour la recherche. Le niveau de régulation varie en fonction de l’application du produit à des fins commerciales. Lors des différentes étapes de l’approbation d’un produit de la part de la FDA, on étudie les risques sur l’environnement et sur les animaux. Par la suite, un échange s’établit lors de la mise en place des essais cliniques. L’IND (Investigational New Drug Application) est le document qu’il faut déposer auprès de la FDA avant de faire les essais cliniques, c’est une demande d’acceptation de la mise en place des médicaments. Vous déposez le dossier auprès de la FDA qui l’examine, puis vous devez informer la FDA si vous continuez vos recherches sur des animaux ou si vous souhaitez développer le processus de fabrication de votre produit, qui selon vous est stabilisé. Ces données sont envoyées à la FDA, il s’agit de données brutes et complémentaires. Ainsi, la FDA peut décider d’arrêter, de poursuivre ou d’approfondir ces recherches. Pour la première phase, nous examinons la sécurité, en phase deux nous évoquons les résultats et les impacts, puis la phase trois est une étude plus large qui démontre le fonctionnement sur un grand nombre de cas. Pour les maladies rares, le processus est différent. À la fin de la phase deux, une réunion est prévu pour évoquer les plan d’action, puis vous soumettez la demande d’approbation. La procédure pour la transmission du dossier dure un an. Ces procédures sont similaires en Europe, avant de passer au stade de la fabrication. Le facteur le plus important concernant le temps de mise en place est de déterminer quelle est la maladie à traiter. Ainsi, à la phase trois, ils déterminent le temps pour analyser le médicament, cela peut durer dix ans, quatre ans, et s’interrogent sur la quantité des données. Cela dépend en réalité de la maladie, en effet pour une sclérose en plaque ou bien la maladie d’Alzheimer le temps nécessaire serait de quatre ou cinq ans, pour la polyarthrite rhumatismale il faudrait deux ans.
Sur la question de l’introduction en bourse d’Editas : il faut beaucoup de temps pour produire des médicaments, des traitements. Nous savions que nous aurions besoin du marché financier, ce sont des capitaux plus faciles d’accès, contrairement aux fonds publics qui demeurent limités. En réalité, l’intérêt était présent de la part des investisseurs en bourse, nous avons discuté pendant un an et demi avec eux avant de nous introduire en bourse. Bien que nous ayons auparavant de l’argent d’investisseurs privés, nous savions aussi que nous aurions besoin de plus pour ces recherches.
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Pr George Church, Harvard Medical School, Université de Harvard.
M. George Church, professeur à la Harvard Medical School, Université de Harvard. Bien que mon laboratoire ait joué un rôle important, je ne pense pas que CRISPR-Cas9 soit si spécial, c’est une des façons possibles de faire de la modification du génome. C’est l’une des différentes méthodes que nous utilisons, mais les trois autres sont aussi bonnes.
Pour répondre à vos questions sur les effets hors cibles, ce problème est presque résolu. Nous utilisons des méthodes expérimentales et appropriées qui atteignent un nombre très faible d’effet hors cible, et quasiment indétectable. Mais le problème est ce qui atteint la cible, donc le hors cible n’est en réalité pas un problème en soi, le véritable problème est la coupe qui risque de perturber la cellule, ainsi nous parlons de « vandalisme du génome ». Donc, ce sont d’autres enzymes qui ne créent pas de coupures du double brin d’ADN. Celles-ci se divisent en trois classes que nous utilisons par la suite. Cela dit, CRISPR-Cas9 est un exemple fantastique d’évolution technologique, et il est temps d’évaluer vers où cette technologie peut aller, sachant que l’évolution est exponentielle. Commençons par l’agriculture, certains gouvernements considèrent que les mutations engendrées par CRISPR-Cas9 ne peuvent être considérées comme OGM. En ce qui me concerne, je n’ai pas d’opinion tranchée. Mais pour certaines personnes cela peut être très prometteur et permettre de mettre en place une technologie correcte. Cependant un compromis est à envisager car les discussions sont polarisées. En effet, il faudrait mettre en place un débat plus flexible, s’interrogeant sur ce qui est technologique et ce qui ne l’est pas. Car, que ce soit classé ou non comme OGM, les plantes et les animaux seront considérablement impactés.
Sur une question concernant la traçabilité de la modification du génome : nous pourrions envisager cela, mais cela demeure beaucoup plus subtile que les processus transgéniques dont l’intérêt était d’introduire un gène très différent et par conséquent traçable. Or l’utilisation de CRISPR-Cas9 permettrait de modifier un gène comme l’aurait fait le processus naturel, donc cela pourrait devenir intraçable, indétectable. Cependant, il ne faut jamais dire jamais, même si je ne pense pas que la loi devrait refléter la difficulté du suivi, mais plutôt le risque, un risque qui, par ailleurs, demeure extrêmement faible. Mais la loi peut aussi refléter les deux. Je pense qu’un compromis serait une opportunité excellente, en effet, dans le discours sur les OGM, nous pouvions voir apparaitre un discours prédominant, permettant de créer un nouveau Monsanto, et c’est ce que je souhaite sincèrement.
Sur les questions portant sur les brevets et les litiges : cela ne ralentit pas les choses, rien ne pourrait être plus rapide que le progrès de cette discipline. Les brevets n’affectent pas la recherche, ainsi tous les fondateurs ont expliqué que la recherche devait se poursuivre rapidement. En revanche, si vous me demandez si cela affecte les bénéfices des sociétés, la réponse est oui, bien évidemment. Les États-Unis avaient un retard sur la question des brevets, désormais nous avons rattrapée le retard sur l’Europe. Donc les litiges sur ces brevets ont disparu, les sociétés vont désormais de l’avant. De plus, nous dénombrons trois sociétés créées qui se sont basées sur CRISPR-Cas9. Ces entreprises coopèrent, car de nombreuses maladies sont à traiter. Ainsi, je collabore avec deux de ces trois sociétés, Intellia et Editas, et je suis en très bon terme avec le fondateur de la troisième, CRISPR-Therapeutics, donc je ne pense pas qu’il y ait d’histoires entre les chercheurs et universitaire, les litiges ne représentent que de l’histoire ancienne.
Concernant les autre techniques, je en sais pas si elles sont meilleures ou non, mais il faut y prêter attention. Il s’agit d’intégrases, une enzyme, des protéines bêta-recombinantes et des custom transposons. Ces termes ne veulent rien dire pour les individus, sauf si ces techniques décollent et connaissent une renommée de la part du grand public. Ce fut le cas pour CRISPR-Cas9, qui a bénéficié de l’attention du public, et a permis aux chercheurs de produire rapidement. De plus, les coûts de R&D sont faibles par rapport aux promesses d’efficacité, contrairement aux coûts de la commercialisation élevés avoisinant le milliard de dollars.
En ce qui concerne l’utilisation de ces trois autres techniques pour guérir des maladies monogéniques, elles ont plus de potentiel dans l’avenir. CRISPR-Cas9 est une technologie « iconique », mais d’autres thérapies géniques sont en train d’apparaître, sans pour autant qu’elles puissent égaler CRISPR-Cas9.
Mes recherches se portent sur des technologies très variées et nous avons contribué à la nouvelle méthode de séquencement pour CRISPR-Cas9. Nous écrivons des modèles de génome. Puis, en termes d’application, nous avons mis en place le guidage de gènes (gene drive) pour le paludisme, la transplantation de gènes (gene transplantation), pour une greffe de cochon sur l’être humain en s’intéressant à l’ingénierie biologique résistant aux virus, puis la thérapie génique bien entendu.
Le fait de travailler sur les projets vétérinaires sur leur lignée germinale aidera à tester l’efficacité et la sécurité de ces techniques pour des thérapies visant les cellules somatiques sur l’être humain. Puis, plus tard, nous envisagerons les thérapies sur les cellules germinales. J’ai indiqué au public qu’il y a une application qui serait prometteuse sur des parents porteurs d’une même maladie. Quand des individus présentent un risque ou sont porteurs de gènes malades, la pratique médicale actuelle est l’avortement, ce qui est pour moi inacceptable. Ainsi l’autre possibilité serait d’altérer le sperme sans toucher à l’embryon, permettant une fécondation normale, ainsi le sperme ne sera plus porteur de maladies, ainsi les enfants pourront naitre normalement sans la maladie héréditaire. Pour un grand nombre de personne cela sera plus acceptable que la mort d’un embryon. En revanche, un problème éthique se posera, veulent-ils avoir des enfants atteints d’une maladie, ne pas avoir d’enfant, ou permettre une intervention médicale. Cela serait possible pour la maladie de Tay-Sachs par exemple. Il faut comprendre que pour certaines personnes un avortement n’est pas envisageable, pour des questions religieuses ou autres raisons personnelles.
Sur une question portant sur la sélection des embryons : oui, nous sélectionnons des embryons, mais nous en sélectionnons un et nous en tuons dix. Pour ceux qui envisagent une FIV pour avoir des enfants, le nombre d’embryons tués est parfois pire, donc pour certaines personnes, c’est légal mais inacceptable. Le diagnostic préimplantatoire (DPI) aux États-Unis est légal, mais n’est pas plus acceptable pour un certain nombre de personnes. C’est un problème éthique très grave.
Sur la question du choix de ces enjeux éthiques et de la perception de la lignée germinale aux États-Unis qui semblent poser moins de problème que le DPI : dans le passé, quand le gouvernement fit le choix, le problème éthique s’est posé. Mais après il s’agit de mon avis. Les barrières sont les barrières habituelles, nous devons d’abord obtenir l’approbation de la FDA. Puis nous avons des pressions pour faire des essais cliniques, pour réaliser des tests sur les animaux, mais la véritable pression est celle concernant les tests sur les êtres humains. Aux États-Unis, des enfants sont nés de cette méthode de don mitochondrial, mais je ne pense pas que le chromosome mitochondrial soit différent et qu’ils soient impactés. Ce sont des adultes aujourd’hui qui vivent normalement.
Sur la question portant sur la recherche sur des cellules souches germinales sous certaines conditions : nous travaillons sur des cellules pluripotentes chez l’être humain. Les embryons triploïdes ont des cellules normales. Tout le monde critique la Chine, mais les États-Unis le font depuis longtemps. Tout le monde est préoccupé par l’embryon, mais ne s’intéresse plus aux cellules pluripotentes, notamment à cause du manque de limites règlementaires, qui empêche la recherche scientifique d’aboutir. La sécurité et l’efficacité seront des limites tracées par la FDA. Si vous ne voulez pas faire du mal à un embryon, il faut travailler sur le sperme et la personne qui produit du sperme. Ainsi cela montrera que les effets hors cible n’existent pas lorsque nous les traitons ex vivo, puis que nous les réintroduirons dans le patient pour permettre une procréation normale. En revanche, si la maladie vient de la mère, nous avons déjà le traitement du don mitochondrial. Mais je reste persuadé que le travail le plus efficace se fait sur le sperme.
Il est important de mentionner que la recherche a déjà commencé et que le traitement aussi. Des essais ont déjà été réalisés au Royaume-Uni ou aux États-Unis. Ainsi, nous allons continuer sur le sperme, pour changer la ligne germinale sur le sperme, permettant de traiter l’infertilité, car cela sera beaucoup plus efficace. Dans le cas de la drépanocytose, c’est une maladie autant présente chez la mère que chez le père. En ce qui concerne la régulation sur la recherche et la régulation dans le domaine de la santé, la plupart des thérapies ne sont pas parfaites. Il faut des recherches où les bénéfices sont plus importants que les risques.
Pour l’agriculture, la question concernant la réceptivité de la population, je pense que l’acceptation de l’insuline génétiquement modifiée est aussi élevée en France, mais quand il s’agira de vie ou de mort, cela sera accepté, car nous sauverons des vies. Aux États-Unis, le taux d’acceptation de l’avortement est de 50 %, en France je pense que le taux est plus élevé. Il y a des traitements qui sont plus acceptables que d’autres. Donc si nous n’avons pas de bénéfices, pourquoi devons-nous pendre des risques ? Nous acceptons de prendre des risques pour se soigner, mains nous n’acceptons de prendre des risques pour l’alimentation. En effet, la question sur les conséquences à long terme demeure, car nous ne connaissons pas réellement les impacts.
En tant que chercheur détaché de la politique, la route la plus économique est la préconception. Il coûte entre un million et trente million de dollars pour traiter des enfants homozygotes. Que vous le fassiez par des médicaments orphelins ou les thérapies géniques, cela peut avoir une importance, mais le coût demeure très élevé. Si nous empêchons les porteurs de mêmes gènes malades de se marier, vous éliminerez 6 % de ces maladies graves. Donc 3 à 6 % de ces maladies pourraient être évitées par l’avortement ou la thérapie germinale, et ce sont les parents qui devraient en décider. Il faut savoir que 70 % des personnes sont porteuses de quelque chose, en revanche, il est très rare de porter la même maladie. Il faut noter que d’avoir un enfant atteint d’une maladie pourrait être une souffrance pour les parents et les enfants.
Pour les maladies polygéniques, ces techniques pourraient être utilisées. Ainsi le médicament cible un gène précis, et si nous prenons l’exemple de l’hormone de croissance humaine utilisée pour un nombre élevé de maladies, nous constaterons la complexité de ce traitement. En effet, de milliers de gènes influencent la taille de l’enfant, mais ce n’est pas tout, l’environnement influence aussi l’évolution de l’enfant, ainsi nous avons des solutions monogéniques, et en réalité nous constaterons qu’un grand nombre de maladie se retrouve dans ce cas. La recherche permettra de faire des progrès dans le traitement des maladies polygéniques, comme ce fut le cas dans notre laboratoire, le Church Lab, à l’aide de CRISPR où nous avons réalisé soixante-deux changements sur une cellule, cependant cela prendra du temps. Mais je pense qu’il y a la solution monogénique pour traiter une maladie polygénique, puis une solution polygénique pour un traitement de maladie polygénique.
Concernant les orientations législatives, j’insisterai sur la sécurité et l’efficacité plutôt que de me focaliser sur les limites de la technologie. Il faut aussi défendre la partie de la population qui est contre l’avortement, respecter les droits de la minorité. C’est par ailleurs cette pression qui a été une des motivations, mais pas la seule. Cela serait plus sûr, plus efficace et moins coûteux. En ce qui concerne nos recherches sur le sperme, ces-dernières prendront facilement un an. Pour l’instant nous les effectuons sur les animaux. Le fait de travailler sur le sperme ou sur les cellules déjà constituées sont deux choses distinctes, car si vous combinez le sperme et l’ovule, un risque sera présent et vous ne pourrez réaliser le résultat escompté.
Sur la question portant sur les essais autorisant à travailler sur le sperme de l’homme, et le fait de ne pas pouvoir travailler sur des ovules ou sur les premiers moments de la vie : je pense qu’il y a une différence entre le travail fait sur des embryons et celui fait sur des ovules. En tant qu’électeur, si je suis opposé à ce type de recherche, je peux dire que la recherche sur des embryons de plus de quatorze jours n’est pas souhaitable. Dans les cliniques, les gens ne permettront pas à leur fille de détruire une cellule, car pour eux faire des essais sur une cellule, c’est détruire une cellule. Je pense que le droit des minorités devrait être respecté. Après personnellement, je suis content de ne pas avoir eu besoin de ces techniques. Mais il faut bien comprendre que les préoccupations sont aussi élevées pour l’avortement que pour la modification de cellules germinales.
Pour l’utilisation de cette technologie dans d’autres domaines comme le bioterrorisme par exemple, je ne pense pas que CRISPR-Cas9 soit un problème. Beaucoup d’autres technologies sont plus dangereuses que CRISPR-Cas9. Par exemple la manipulation de tissu infecté est plus facile à utiliser, ou bien encore le virus Ebola. Il s’agit avant tout d’une politique publique. En effet, le guidage de gènes (gene drive) est plus important que la modification de la lignée germinale, il présente beaucoup de variables inconnues. Les enjeux sont très élevés, comme le paludisme, et cela pourrait présenter des conséquences que nous ne connaissons pas encore. La première application pourrait être pour les insectes, comme le paludisme, car les vaccins et les médicaments ont échoué depuis des dizaines d’années. Beaucoup d’exemples démontrent des résistances aux pesticides, donc je pense que guidage de gènes (gene drive) est très prometteur. Nous sommes l’un des premiers laboratoires à travailler dessus, avec deux autres laboratoires, à San Diego aux États-Unis, puis à Cambridge au Royaume-Uni. Puis nous avons été l’un des premiers à utiliser CRISPR-Cas9. Désormais six laboratoires travaillent sur l’infertilité génétique et peuvent faire des recherches dessus.
Pour le guidage de gènes (gene drive), il faut veiller à la sécurité et l’efficacité mais aussi sur l’environnement, en plus de l’être humain, mais je pense que les résultats seront bons. Par exemple, la fondation Gibs a permis à des villages de les encercler et de les protéger. De plus, un des autres enjeux est de cibler les moustiques en Afrique sans affecter les autres animaux.
Nous développons une procédure de réversibilité, nous l’avons testé dans un organisme, mais avons besoin de la tester sur de multiples organismes. Un article va être publié prochainement, mais tout ce que nous avons testé a fonctionné. Je pense qu’il est très dangereux de proposer une nouvelle technique qui n’est pas réversible.
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Addgene : Mme Joanne Kamens, directrice exécutive ; M. Andy Baltus, Directeur du Business Development ; et Mme Melina Fan, fondateur et CSO.
Mme Joanne Kamens, directrice exécutive, Addgene. Addgene est une association à but non-lucratif, composée exclusivement de scientifiques titulaire d’un doctorat. Le fait qu’il s’agisse d’une association à but non-lucratif a permis aux chercheurs de nous faire confiance, car nous travaillons avant tout pour eux et non pour le profit. C’est un lieu propice pour la communauté scientifique. Ainsi nous participons à la recherche avec CRISPR-Cas9, mais nous pouvons aussi bien les aider dans les litiges ou les procès. Bien que les chercheurs puissent partager un matériau de recherche, nous leur proposons d’autres types de recherches. Ainsi, ils utilisent des plasmides, matériau qui permet de distribuer des gènes dans différents organismes, pour toutes les thérapies. Cela permet une manipulation génétique plus précise et rapide. Notre association est basée sur la collaboration, permettant donc certains avantages notamment en ce qui concerne la rapidité dans l’examen des demandes, et surtout nous favorisons un accès international. En effet, une meilleure coordination des chercheurs du monde entier est possible et souhaitable. Ils peuvent développer leur matériaux, qui ne sont pas les mêmes dans les différents pays. Le prix est de 85 dollars par plasmide, nous pouvons en donner certains si le chercheur n’a pas les moyens de les payer, car une fois encore, nous existons pour leur permettre d’effectuer leur recherche, et non pour faire du profit. C’est une des raisons pour laquelle notre modèle fonctionne, ce procédé est renouvelable, permettant d’avoir un coût très bas et une redistribution plus simple pour les chercheurs.
Notre organisation a connu une croissance considérable au cours de ces dernières années. Chaque mois, nous distribuons 11 000 plasmides, et la page de notre site internet a été visionnée plus d’un million de fois en 2015. De plus, nous bénéficions d’un avantage considérable, ceux qui achètent les plasmides nous donnent des informations, contribuant à la mise à jour des informations en ligne par une vingtaine de personnes, nous sommes un bureau de dépôt central, très avantageux pour les chercheurs. En ce qui concerne CRISPR-Cas9, les différentes enzymes sont dans notre base de données.
Addgene est un organisme international dont la moitié des matériaux est destiné à des pays autres que les États-Unis. Nous nous installons de plus en plus en Europe et en Asie. D’ailleurs, nous avons trois chercheurs basés à Londres, dont l’un parle espagnol et un autre français, favorisant le développement de cette association et la mise en contact des individus. Ils participent à notre visibilité en Europe.
Le dépôt est facile et gratuit, donc les chercheurs ont accès et bénéficient de cette base de données. De plus, nous avons en catalogue près de 45 000 articles provenant de 2 800 laboratoires. Nous recevons de nouveaux chercheurs, puis nous les sollicitons à chaque fois que nous nous déplaçons dans leur ville ou leur université. Les plasmides sont une bonne technologie, c’est pour cela que nous les sollicitons pour qu’ils connaissent notre association.
Je vais vous donner un exemple, lors de la conférence sur CRISPR-Cas9 du Broad Institute, en 2016, une nouvelle enzyme, qui intéressait beaucoup de personnes, a été annoncée. Celle-ci participe à la création de CRISPR-Cas9 : C2C2 et C2P2. Suite à cette conférence et à la publication de l’article, nous avons reçu des appels par des personnes intéressées, donc nous avons dû faire une liste d’attente pour le dépôt de cette enzyme. En règle générale, l’obtention de l’enzyme peut prendre entre deux à quatre semaines, en effet nous devons la contrôler et voir si aucune mutation ne se réalisera.
Addgene, au début, a décidé de régler les problèmes juridiques dans les systèmes de transferts. Pour utiliser le plasmiques à des fins commerciales, il faut que ce soit les universités ou les laboratoires qui déposent les plasmiques, et non Addgene. Ce fut un grand problème en science, le transfert de matériaux. Donc nous avons créé un logiciel avec un contrat qui protège les échanges, protégeant ainsi chaque enregistrement. Par conséquent, les chercheurs voient qu’ils sont protégés, et que la demande n’est pas pour autant ralentie. Ces-dernières sont autorisées et signées au bout de deux jours.
En ce qui concerne le transfert de matériaux en France: les chercheurs en France utilisent Addgene, car l’accès est relativement facile. Cependant, une personne en Europe ou en France nous sollicite davantage pour des dépôts, en effet, le fait de déposer permet d’accroître sa visibilité dans la communauté, permettant donc aux chercheurs des universités isolées de devenir visible, et plébisciter la manière de collaborer d’Addgene.
Mme Melina Fan, fondateur et CSO, Addgene. Pour l’instant nous avons envoyé 15 000 plasmides en France.
Mme Joanne Kamens. Je voulais mentionner le contrat de transfert électronique de matériaux. Nous avons des retards sur les dépôts bien que nous travaillons activement avec des organisations comme l’INSERM ou le CNRS. Il est compliqué de déterminer qui signera ces contrats. Des centres de transferts ont facilité cela. En effet nous avons encore des problèmes avec le CNRS, mais nous travaillons avec Aviesan pour faciliter le processus.
Ensuite, CRISPR-Cas9 est arrivé, et 126 chercheurs ont déposé des plasmides avec CRISPR-Cas9. C’est un outil différent. Les demandes pour CRISPR n’ont cessé d’augmenté, alors que les autres technologies, comme TALEN et les doigts de Zinc ont désintéressé les chercheurs, ainsi la distribution s’est faite de manière différente. En 2012, 70 000 plasmides ont été distribués dans le monde entier. CRISPR-Cas9 est beaucoup plus utilisé que les autres technologies. De plus nous possédons une collection est très vaste, car ce sont des outils de recherche basique, pour de futurs traitements. Je le répète, nous ne travaillons pas dans un but lucratif, notre travail se fait en amont pour les chercheurs.
Nous travaillons aussi dans le domaine vétérinaire, nous avons des modèles pour les chiens, les cochons. En revanche, comme nous n’avons pas d’autorisation, nous ne pouvons avoir des applications pour des modèles commerciaux, seulement de la recherche. Nous avons aussi beaucoup de ressources universitaires. En 2015, nous avons bénéficié d’une grande visibilité avec plus de vingt articles publiés en deux ans stimulant d’autres recherches, notre mission est véritablement d’accélérer la recherche. Le plasmide lentiCRISPR V2 fut l’un des premiers mis à disposition, puis il y a eu un effet boule de neige. Pendant des années, personne ne connaissait le mécanisme des effets causés par le virus du Nil occidental, à l’origine d’une maladie neurologique chez l’homme ; avec CRISPR-Cas9, il serait envisageable de comprendre ce virus. CRISPR-Cas9 permet de développer les recherches sur le génome et sa complexité. Pour prendre un exemple, pour protéger des porcs contre un virus, leurs gènes ont été édités en utilisant un plasmide de notre dépôt pour les protéger contre le virus. Par la suite, un brevet sera déposé, mais, comme ce n’est pas sur un être humain, ce ne devrait pas être controversé. Donc la technologie CRISPR-Cas9 permet de mettre une étiquette sur ce chromosome, car la position du gène dans le chromosome peut affecter ce dernier. C’est un nouveau type de cas qui permet de cibler à l’intérieur du génome. Nous avons travaillé avec Jennifer Doudna et son laboratoire et avons de la chance d’être reconnu par ces chercheurs pour le travail que nous avons accompli. C’est un exemple d’innovation, faisant part de notre contribution. Nous avons distribué 60 000 plasmides, dont 2 % en France, ce sont les mêmes chiffres que ceux de la distribution. Nous souhaitons pouvoir augmenter cette part pour les chercheurs en France. Ce système en source ouverte (open source) est une initiative vraiment intéressante pour la recherche. En 2020, toutes les publications seront en libre accès dans l’Union européenne, et nous voulons nous aligner sur ce mouvement. Le fait de permettre un accès libre aux matériaux est nécessaire pour la recherche. La décision de la Cour suprême sur le gène BRCA (cancer de la poitrine) a rendu impossible la brevetabilité du gène lui-même.
Mme Melina Fan. En ce qui concerne Addgene, nous sommes trois cofondateurs, et nous l’avons créé car nous avions rencontré des problèmes pour trouver des plasmides lors de nos doctorats.
Mme Joanne Kamens. Concernant les cadres réglementaires, nous n’avons pas le droit d’expédier en Corée du Nord. Nous avons d’autres restrictions. Nous contrôlons tous les comptes qui doivent être affilié à des centres de recherches. Par exemple, nous n’envoyons pas en Corée du Nord, ni à Cuba (plus pour longtemps ?), nous avons pu envoyer un plasmide en Irak, mais désormais nous n’avons plus l’autorisation. Nous sommes une organisation à but non-lucratif. Nous n’envoyons qu’à des laboratoires organisés, rattachés à une université, qui ont un but non-lucratif, et non à un chercheur pour son propre intérêt ou à des laboratoires officieux. Dans ce cas, nous n’envoyons pas nos plasmides, et ces personnes isolées utilisent généralement des plasmides issus d’organisations à but lucratif. Bien que je ne pense pas qu’un chercheur seul puisse réussir à réaliser ses recherches dans son garage par exemple. Il pourrait faire appel à une société commerciale qui vendra un plasmide 300 dollars si celui-ci est déjà fabriqué, en revanche si ce-dernier a besoin d’un plasmide sur mesure, cela lui coûtera 4 000 dollars. Donc c’est plus cher, mais cela reste accessible pour les sociétés. Pour effectuer ces recherches il faut être un chercheur très compétent, mais en réalité c’est assez facile, même si plus les organismes sont complexes plus il est difficile de les manier.
Nous avons des dérivés de plasmides, avec une bibliothèque de plasmides. Les utilisations les plus prometteuses sont ces bibliothèques, car nous proposons un grand nombre de plasmide avec un descriptif précis de leur utilisation. En revanche, les contrôles coûtent chers et sont plus compliqués, mais avec CRISPR-Cas9, les procédures se sont simplifiées. Actuellement, le prix d’accès à cette bibliothèque est de 300 à 500 dollars, ce qui permet un meilleur accès pour les chercheurs à ces bases de données, et une accélération de la recherche. Donc nous en avons vendu des centaines sous forme de combinaison, et nous avons aussi vendu des plasmides sous formes de kit, comme Amazon, permettant de réduire les coûts.
Aujourd’hui nous avons soixante-six employés, dont cinquante-cinq à temps plein. Nous avons des documents sur les conseillers scientifiques pour qu’ils puissent venir sur notre site internet et ensuite démarcher des clients. Car nos clients sont des doctorants, ou des scientifiques. Nous avons des blogs qui permettent d’informer et de simplifier les informations. Notre chiffre d’affaire augmente de 10 % par an, il été, en 2015, de près de 8,5 millions de dollars. Désormais, nous sommes autonomes et les seules ressources dont nous disposons sont issues des distributions.
Mme Melina Fan. Au début, nous n’étions pas financièrement autonomes. La première année où nous avons pu équilibrer nos coûts fut en 2007. À cette époque nous avions seulement dix employés.
Mme Joanne Kamens. Concernant l’utilisation commerciale, des universités fournissent des matériaux, et par conséquent nous pouvons discuter avec eux, mais nous ne souhaitons pas avoir des échanges commerciaux avec eux.
2. Washington (1er et 2 juin 2016)
M. Jacob Sherkow, professeur associé, New York Law School.
Jacob Sherkow, professeur associé, New York Law School. Je suis professeur à l’école de droit de New York et j’ai une licence en biologie, j’ai travaillé dans des laboratoires pendant plusieurs années avant de faire du droit. En tant que professeur de droit, j’étudie les impacts des biotechnologies sur le droit, selon différents domaines su droit, comme les brevets et la propriété intellectuelle, ou la régulation de ces technologies par une agence ou un groupement de laboratoire aux États-Unis. Je travaille aussi sur des sujets de bioéthiques ou de politique de santé. Je présente mon travail à des professeurs de droits comme à des scientifiques et je publie dans des revues scientifiques et juridiques. Samedi prochain, je présenterai un travail sur CRISPR à des scientifiques et des législateurs.
Je traiterai essentiellement des questions de propriété intellectuelle, des différents types d’entreprises autorisées à utiliser ces technologies – étant donné les brevets actuellement déposés –, des différends en cours aux États-Unis comme en Europe, et aussi des effets sur les recherches académiques en laboratoire et sur le travail quotidien d’un scientifique.
Sur une question portant sur l’incertitude relative à la propriété intellectuelle des brevets sur la technique CRISPR : il y a deux différends en ce moment, un aux États-Unis et un en Europe, avec des calendriers très différents. Je pense que nous obtiendrons une décision majeure aux États-Unis début 2017, bien qu’il soit tout à fait probable que cette que cela ne règle pas tous les problèmes posés. La décision finale sera délivrée probablement fin 2018 ou au court de l’année 2019.
En Europe, le processus de dépôt des brevets est plus lent, il tend à prendre cinq ans en tout. Le processus a commencé en Europe en 2014 donc on peut espérer que la décision sera délivrée au plus tôt en 2019. Mais des appels seront émis auprès de l’Office européen des brevets et des pays signataires de la convention des brevets. Je n’ai pas d’information sur ce calendrier-là.
Sur une question relative au coût de l’utilisation du brevet : les laboratoires devront probablement payer une licence d’utilisation aux propriétaires du brevet, mais dans le passé, les licences pour ce genre de technologie fondamentale ont été particulièrement bon marché. Mais il semble que ces technologies sont en effet difficilement présentes dans les laboratoires académiques en raison de ces licences. Aux États-Unis, il n’y a pas d’exemption de licence pour la recherche financée avec des crédits publics. Il y a même la loi « Bayh-Dole » qui va dans le sens inverse et permet aux recherches publiques de breveter leurs découvertes.
Les entreprises utilisant ces licences devront payer une redevance à compter du jour où le brevet aura été délivré par le Bureau américain des brevets et des marques. Le premier brevet utilisé a été délivré en 2014. Il y a des exceptions à ce schéma général, les chercheurs qui possèdent ce brevet, M. Feng Zhang, Mme Jennifer Doudna et Mme Emmanuelle Charpentier ont donné certains éléments de CRISPR à une entreprise libre de droits (open source), Addgene. À titre personnel, je pense que cette entreprise fait un excellent travail. Je pense que c’est fantastique que, d’une part, on puisse attirer les investissements privés avec ces systèmes de brevets, et qu’en même temps une partie de ce travail reste en accès libre de droit pour la recherche académique. Et c’est d’autant plus remarquable puisqu’au États-Unis, nous n’avons pas d’exemptions de licence pour la recherche publique. Je pense que peut-être c’est un des meilleurs exemples d’un travail commun aux brevets et aux systèmes libre de droit.
Sur une question portant sur le retour sur investissement d’un brevet CRISPR : CRISPR est une technologie fondamentale dans le même sens que les anticorps monoclonaux. Aux États-Unis, dans les dix médicaments les plus vendus, six d’entre eux ont été fabriqués à partir de tels anticorps et ont produit 52,7 milliards de dollars de revenus aux États-Unis l’année dernière. Le marché total est proche de 65 milliards de dollars. Une façon donc de regarder le retour sur investissement de CRISPR est de regarder sur un horizon de vingt ans, comme dans les années 1990 quand nous avons commencé à étudier les possibilités aux anticorps monoclonaux. On peut estimer que, dans vingt ans, le marché des médicaments découlant de CRISPR pourrait représenter 65 milliards de dollar aux États-Unis. CRISPR sera très approprié pour plusieurs cibles thérapeutiques, notamment pour un certain nombre de maladie auto-immune, de maladies du sang.
Sur une question portant sur la propriété unique ou multiple d’un brevet : un brevet peut en effet appartenir à plusieurs personnes en même temps. Pour les pays signataire de la convention internationale de coopération sur les brevets, il y a deux personnes qui figurent sur le brevet, l’inventeur et le propriétaire. Mais comme les inventeurs sont souvent par défaut les propriétaires des brevets, il n’y a pas de risque de chevauchement. Quand l’inventeur et le propriétaire ne sont pas la même personne, c’est plus compliqué. Dans le cas de M. Feng Zhang, il est considéré comme un inventeur, avec d’autres personnes, du brevet. Les deux institutions sur le brevet sont le Massachusetts Institute of Technology and Harvard. Jusqu’ici, quatre personnes détiennent un brevet concernant CRISPR. Certaines personnes achètent aussi des licences pour des brevets, sans qu’il y ait de limite à cette pratique. Certains brevets en biotechnologie ont des dizaines de milliers de personnes possédant une licence.
Sur une question portant sur la position de Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier dans le différend sur les brevets : il s’agit d’une situation compliqué. Mmes Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier sont co-inventrices, mais comme elles étaient dans différentes institutions au moment de l’invention, elles ont différents droits sur le brevet. Malheureusement pour Emmanuelle Charpentier, elle n’était pas en Suède lorsqu’elle a fait cette découverte, car en effet en Suède, l’inventeur a la totalité des redevances liées à son invention. Elle était à Vienne, ce qui lui garantit la moitié des redevances. Il s’agit d’une problématique sujette à de nombreuses controverses.
En ce qui concerne l’université de Berkeley, un certain pourcentage des redevances totales pour le brevet de Mme Jennifer Doudna revient à cette université, mais il s’agit d’une affaire compliquée. Les avocats de Mmes Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier sont en désaccord profond, et la résolution de cette situation n’est pas encore claire. Tout ce qu’on sait de ce problème est que Mme Emmanuelle Charpentier refuse d’avoir les mêmes avocats que Mme Jennifer Doudna. De toute évidence, ce n’est pas un signe de de bonne coopération. J’ai souhaité ne pas les rencontrer pour que mes relations personnelles avec elles n’influencent pas la compréhension que j’ai de cette affaire, afin que les articles que je publie restent impartiaux.
Sur une question sur la répartition de la responsabilité de la découverte de CRISPR : la personne qui gagnera la « procédure d’interférence » a de grande chance d’obtenir la propriété du brevet. L’Institut Broad (M. Feng Zhang) s’est engagé, en cas de succès, à accorder des licences peu élevées aux institutions académiques, ainsi qu’à délivrer des licences non-exclusives pour des technologies liées à des gènes non-humain. Cependant, l’institut considère que le développement de médicament comportant des gènes humains aura besoin de licences exclusives. En théorie, cette solution serait plutôt juste. Cependant on peut penser que si l’Institut Broad gagne, il aura du mal à délivrer une licence à l’université de Berkeley en raison de l’animosité des deux institutions sur ce sujet.
L’Institut Broad est très concerné par son image publique. Cela n’aura pas nécessairement d’influence sur la résolution du conflit, mais aura deux avantages. Le premier est que l’Institut a une mission très claire de santé publique et a été mandaté en ce sens par son fondateur Eli Broad. Le second est que cet institut gagne beaucoup d’argent, ce qui lui permet d’être beaucoup plus généreux sur ce qu’il possède. Mais d’un autre côté, l’université de Californie n’a pas publié de déclaration publique sur la façon dont elle délivrerait des licences si elle gagnait la propriété du brevet. Malheureusement, depuis quelques années, l’université de Californie a vu ses revenus diminuer depuis plusieurs années. Elle a besoin d’un moyen qui augmenterait ses recettes hors des frais de scolarité. Cela signifie que l’université pourrait se tourner vers les licences de brevet afin de s’assurer des revenus. Traditionnellement, cette université a un financement provenant de l’État de Californie, mais l’État a connu des contraintes financières très importantes ces dernières années.
Il y a deux résultats intéressant découlant de ce problème. D’abord, les salaires des professeurs ont été réduits de 10 %, et cela inclut Mme Jennifer Doudna. Ensuite, cela a rendu l’université plus créative en matière de licences et brevets. Elle a autorisé Mme Jennifer Doudna à attribuer le brevet directement à son entreprise, c’est quelque chose qui ne s’était encore jamais vu aux États-Unis pour un établissement académique. Je ne sais pas dans quelle mesure cela pourrait être quelque chose de négatif, mais il est étrange de voir une université publique qui abandonne ses droits de propriété intellectuelle au profit d’une entreprise privée, dans le but de garder sa scientifique vedette.
Sur une question portant sur la possibilité de l’influence des positions de chaque institution dans l’attribution du brevet : la stratégie de communication de chaque institution pourrait en effet influencer qui serait en fin de compte autorisé à délivrer les licences liées au brevet. Aux États-Unis, les brevets sont souvent possédés par des institutions riches, qui ont donc été très généreuses dans leurs conditions de délivrance de licences, ainsi le public en a profité. Cependant, cela ne veut pas dire qu’il faut nécessairement continuer de cette façon.
Je crains qu’une prochaine découverte majeure ait lieu dans un établissement avec peu de moyen et que leur politique vis-à-vis des licences liées à cette découverte soit très agressive. J’ai publié un article récemment dans la revue Nature qui traité de cette problématique.
À propos des autres problématiques juridiques soulevées par CRISPR : aux États-Unis, deux agences régulent les produits alimentaires, l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration – FDA) et le ministère américain de l’agriculture (US Department of Agriculture – USDA). L’USDA n’a que très peu de pouvoir. Il ne régule que trois types de produits : la viande, la volaille entière, et les œufs transformés. La FDA régule tout le reste. C’est un système absurde dans lequel l’agence est responsable en fonction de celui qui découpe la volaille ; si c’est dans l’exploitation agricole, c’est l’USDA, si c’est dans un supermarché, c’est la FDA...
La FDA estime que si CRISPR est utilisé sur des produits agricoles et qu’aucun gène exogène à l’organisme en question n’a été introduit, ce n’est pas un OGM. Le premiers produits découlant de cette techniques dont le commerce sera autorisé, aux États-Unis, seront des champignons non-oxydés. Cela contribuera à remédier au problème de gaspillage alimentaire, très important aux États-Unis.
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Académie nationale des sciences : M. Ralph Cicerone, président de l’Académie nationale des sciences ; Mme Diane Griffin, vice-présidente de l’Académie nationale des Sciences ; Mme Robin Schoen, directrice du comité sur l’agriculture et les ressources naturelles.
Ralph Cicerone, président de l’Académie nationale des sciences. Le dernier rapport que nous avons publié il y a deux semaines, « Genetically Engineered Crops: Experiences and Prospects » (Culture génétiquement modifiées : expériences et perspectives), n’était pas commandé par le gouvernement. La plupart des études que nous faisons ici sont commandées par notre gouvernement, par des commissions parlementaires, des agences gouvernementales ou la Maison blanche. Mais, dans ce cas, c’est l’Académie nationale des sciences qui a décidé d’examiner les cultures OGM. Certains ont considéré que ce n’était pas nécessaire ou que ce serait une erreur politique. Nous voulions porter notre l’attention sur des cas spécifiques, humains et animaux, et les intégrer au rapport. Le public américain s’éloigne des OGM et se rapprocher du bio ou du « naturel » (peu importe ce que cela veut dire). Nos lois n’ont pas changé, il n’est pas clair de savoir en quoi les opinions publiques ont changé, mais les producteur peinent à faire croie au public qu’il n’y a pas d’intervention humaine dans les produits agricoles.
Sur le sujet, la presse a été très bonne et claire. Certains se sont attelés à expliquer le sujet de manière très détaillée. Et cela a contribué à un débat public plutôt sain. Mais le public américain est de plus en plus anti OGM. Je suis peut-être trop pessimiste.
Mme Robin Schoen, directrice du comité sur l’agriculture et les ressources naturelles (BANR). En effet on parle beaucoup des nouvelles possibilités qui arrivent avec CRISPR, mais il semble que le public est moins confiant. Ce qui est à l’origine du rapport de l’Académie, c’est le travail de nos membres dans des pays comme l’Inde, les Philippines et la Chine, où de nouveaux moratoires sur les OGM apparaissent. Ces moratoires ont principalement été provoqués par des groupes tels que Greenpeace ; cela nous a préoccupés au niveau scientifique. Personne ici ne se soucie vraiment de la part de marché de Monsanto, mais nous avions des interrogations quant aux conséquences qu’auraient de potentielles interdictions relatives à l’ingénierie génétique, à une époque où nous commençons à peine à réaliser la force ou les opportunités qui s’offrent à nous, tel que le riz doré.
Avec le changement climatique et les autres menaces, nous voulons pouvoir disposer de tous les outils nécessaires. Alors que les cultures plus conventionnelles sont toujours considérées comme essentielles, dans beaucoup de cas, ces pays ont bénéficié de ces technologies par des graines hybrides. Beaucoup de scientifiques considèrent que si cet outil était retiré de notre usage à cause d’informations incorrectes, ce serait terrible.
Aux États-Unis, le bio est le secteur agricole qui croît le plus et c’est très bien. Nous sommes en plein débat sur l’étiquetage des produits et il semblerait que les avocats de l’étiquetage défendent ce procédé, afin de stigmatiser les produits issus de l’ingénierie génétique. Cela ne contribue pas à l’éducation des consommateurs. En faisant notre étude, nous nous sommes posé la question de l’axe à prendre car nous avons déjà fait des études concluant que ces produits issus de l’ingénierie génétique ne posent pas de problème sanitaire. Quand on s’adresse à une population plus éduquée, on s’aperçoit que beaucoup ont des questions plus subtiles. Les gens s’intéressent à l’aspect scientifique, mais les problèmes viennent plus du manque de confiance général et notamment dans le gouvernement, ou dans les tests faits. Il y a beaucoup de questions découlant de ce sujet et c’est pourquoi notre rapport est si long.
Généralement l’Académie ne conduit pas ses propres études, elle tire des conclusions de l’état de la science, à l’aide d’experts qu’elle rassemble. Les trois chapitres du rapport traitent des aspects sanitaires, économiques et sociaux, et enfin environnementaux. Ce sont les sujets dont les gens se préoccupent le plus. Ce rapport comporte aussi une synthèse des effets observés sur les vingt dernières années. Nous n’avons pas trouvé d’étude relatant un quelconque effet néfaste des OGM sur la santé humaine. Nous constatons qu’il n’y a pas de relation de cause à effet entre les problèmes environnementaux et l’utilisation de cultures OGM. Je distingue les problèmes qui découlent d’une pratique, telle que l’utilisation du Roundup contre les mauvaises herbes. Vous avez certainement entendu parler des problèmes d’adaptation des mauvaises herbes et des insectes aux OGM et aux produits phytosanitaires : ils résultent des pratiques agricoles.
Sur une question portant sur les effets environnementaux : de manière générale, les plantes OGM qui sont cultivées, le soja, le maïs, le coton, n’ont pas ou peu de cousin sauvage, donc il n’y a pas de risque de transfert de gène. Nous n’avons donc pas trouvé d’effet agronomique ou environnemental négatif.
En terme économiques, les agriculteurs qui ont adoptés les OGM ont pu constater un effet positif, car ils réduisent la quantité d’herbicide qu’ils utilisent. Mais ça dépend aussi du lieu où ils sont cultivés et qui cultive ces OGM. En Inde par exemple, les agriculteurs n’utilisent pas d’herbicide, ce qui peut affecter négativement leurs rendements.
Une controverse est apparue sur les effets des OGM sur les papillons Monarques. Il a été conclu qu’il n’y avait pas d’effet négatif lié directement aux OGM. Mais le Roundup est tellement efficace sur les mauvaises herbes qu’il n’en reste plus assez pour soutenir la population de papillons. Cependant, des problématiques liées à la migration des papillons pouvaient tout aussi bien affecter la population des papillons négativement. L’étude n’est donc pas concluante.
Une des conclusions notables de notre étude est que l’introduction des gènes Bt de résistance aux pesticides n’a pas augmenté la productivité de ces plantes. C’est lié au fait que ces traits n’ont pas pour objectif d’augmenter le nombre d’épis de maïs par exemple. Nous observons une augmentation des rendements dans les endroits où la pression exercée par les insectes était très conséquente. Cependant, alors que de nouveaux traits sont étudiés et manipulés, cette conclusion est très certainement amenée à changer.
M. Ralph Cicerone. Les nouvelles recherches se concentrent vers des solutions visant à adapter les plantes au stress hydrique, à de grands changements de température, ou encore l’augmentation de la salinité. De ces recherches pourront découler de nombreux avantages.
Mme Robin Schoen. Dans le rapport, nous abordons les nouveaux traits qui apparaissent comme l’amélioration de la photosynthèse, qui permettraient d’améliorer les rendements. Ce qui est plutôt certain c’est qu’on saura mieux introduire des propriétés pour protéger les plantes et des insectes ou des mauvaises herbes, grâce aux technologies telles qu’ARN-Interférent et CRISPR. On verra les rendements augmenter à mesure qu’on protège plus de plantes.
Sur une question portant sur l’impact environnemental des OGM et les conclusions du rapport de l’Académie nationale des sciences : le rapport conclu que nous ne constatons pas de changement majeur dans l’environnement dus à la culture d’OGM. La grande difficulté était d’inclure d’autres acteurs et leur faire comprendre exactement l’objet de nos recherches. C’était notre processus de recherche qui comptait le plus dans ce rapport que les données trouvées.
En ce qui concerne les nouvelles technologies, l’étude a été faite à un moment intéressant, car toutes les technologies que nous avons précédemment observées sont en train de devenir obsolètes. En effet, qui utiliserait une bactérie comme vecteur alors qu’on peut directement modifier le gène. En fin de compte, c’est le produit final qui a besoin de contrôle et non pas le procédé. À présent, on peut obtenir le même résultat par une méthode de croisement conventionnelle et par l’ingénierie génétique. Pourquoi régulerions-nous une méthode plutôt qu’une autre. Il est nécessaire d’investir dans ces nouvelles technologies afin d’en savoir plus. Notamment pour connaître la différence entre un produit issu de ces méthodes et un produit issus de méthodes naturelles. Il faut se préparer au moment où des technologies comme CRISPR seront prêtes à être commercialisées, car actuellement notre législation n’est plus adaptée à de telles techniques.
En termes de sécurité sanitaire, le comité recommande d’aller vers des tests génomiques ou protéiniques plutôt que des tests sur les animaux. En plus de la controverse éthique, les résultats trouvés sont contestés sur la base d’erreurs trouvées dans de précédentes études conduites. En parallèle, de nouvelles méthodes pour effectuer les tests nécessaires apparaissent et relativisent l’utilité des tests sur les animaux.
M. Ralph Cicerone. Sur une question portant sur l’étiquetage des OGM : on ne sait toujours pas si l’étiquetage des OGM sera mis en place aux États-Unis. Il y a une nouvelle force sur le marché, les fabricants de produits dit « complétement purs et naturels », obtiennent un prix majoré. L’étiquetage les aide dans leur publicité, c’est une nouvelle force politique et économique.
Un produit OGM ne peut être étiqueté comme issu de l’agriculture biologique, même si l’agriculteur n’utilise pas de pesticide.
Mme Diane Griffin, vice-présidente de l’Académie nationale des sciences. À propos des enjeux de CRISPR-Cas9 : cette technologie a préoccupé sur le plan éthique les scientifiques, très tôt, notamment pour la modification du génome humain. La question se pose sur les cellules humaines et pour les embryons humains. Le but est de modifier ce qui cause une maladie. Les Chinois ont récemment publié leurs résultats sur les modifications qu’ils ont effectuées sur un embryon humain. Cela a beaucoup remué la communauté scientifique. Un comité de conseillers internationaux a été formé. Les différences culturelles sont importantes dans la façon d’aborder ces problèmes. Les scientifiques que j’ai rencontrés en allant en Chine en septembre 2015 étaient de grands scientifiques, beaucoup d’entre eux avaient été formés au Royaume-Uni ou aux États-Unis. La plupart d’entre eux étaient des biologistes spécialisés en cellules souches.
En Chine, l’expérimentation sur l’humain est culturellement très bien acceptée par le public et la communauté scientifique. Ils sont surpris que ce ne soit pas le cas de la communauté internationale. Ce que j’en retiens, c’est que ces recherches vont continuer à aller de l’avant, même avec un moratoire. À une interdiction dans un pays, s’opposera le tourisme médical dans un autre. On a déjà expérimenté des modifications de cellule de muscle ou de moelle épinière, et ça a globalement bien été accepté. La modification d’une personne tout entière est plus difficile à accepter. En effet, une erreur dans la modification risque de provoquer un problème pire que celui qu’on essayait de résoudre. De mon point de vue, il serait bénéfique qu’il soit établi un guide, un conseil international auquel la communauté internationale pourrait se référer dans la pratique.
À propos de la convention d’Oviedo et de sa possible généralisation : je pense qu’il serait bénéfique qu’un plus grand nombre de pays signent cette convention. Mais je ne pense pas qu’un moratoire sur la recherche soit la solution. En ce qui concerne les recherches chinoises, il s’agissait d’embryon non viable, qui n’avait aucune chance de naître. Ils essayaient d’appliquer CRISPR-Cas9 et ça n’a pas très bien fonctionné. Des recherches sur les embryons ont aussi été autorisées au Royaume-Uni, s’il n’y a pas de volonté de les implanter et les faire naître.
M. Ralph Cicerone. Aux États-Unis, jusque-là le Congrès nous fait confiance pour les guider à faire une bonne législation. Nous avons deux docteurs au Congrès, un mathématicien que le sujet intéresse peu et un physicien très concerné qui vient à toutes nos réunions, Bill Foster. Nous sommes en contact avec l’Académie nationale des sciences française aussi bien qu’avec les institutions chinoises, qui nous ont d’ailleurs dit qu’ils n’étaient pas très efficaces à faire appliquer leurs propres règles. Nous avons aussi été mandatés pour examiner les enjeux commerciaux de ces technologies et nous pensons qu’ils se situent majoritairement sur les insectes, les plantes et les animaux. Par exemple, le saumon modifié qui a récemment été mis au point aux États-Unis, n’a pas été fait par CRISPR, mais ça aurait très bien pu être le cas. Les maladies rares sont au centre d’une controverse, car certaines sont causées par des gènes, et la question est de savoir si elles représentent un marché suffisant. Les médecins qui s’occupent de ces patients nous disent que ces personnes veulent être soignées, donc il y aura très certainement un marché.
Mme Diane Griffin. Nous avons déjà des méthodes pour prévenir la transmission de défaut génétique, notamment par le diagnostic préimplantatoire (DPI), en sélectionnant un embryon qui n’a pas la déformation génétique problématique. Cependant, il s’agit souvent de mutations que nous n’avons aucun moyen de prévoir. Cela peut poser des questions éthiques avec un risque d’eugénisme, mais pas dans un futur proche, car on sait que les traits d’une personne peuvent être multigéniques.
M. Ralph Cicerone. Si une expérience rate, cela augmentera la pression sociale. En revanche, si l’expérience a une issue positive, l’attitude du public ira dans ce sens, tel qu’avec les recherches sur des cellules souches. Si par exemple on arrive à guérir la drépanocytose, l’attitude du public sera très positive. Pendant ce temps, les scientifiques essayent d’imposer un autocontrôle, ou un contrôle par les pairs de leurs expériences sur un plan éthique.
Mme Diane Griffin. Une pression par les pairs se met en place. Les Chinois, voulant se faire accepter de la communauté internationale, ont voulu comprendre les attentes. Ils ont compris qu’autrement, ça serait contre-productif. En résumé la position de l’Académie est : pas de moratoire sur la recherche comme en 1975 ; pouvoir continuer la recherche sur les cellules germinales et les cellules somatiques, tant que sont prises en compte des considérations éthiques ; pas de modification durable des cellules germinales ; pouvoir continuer la recherche pour la thérapie génique sur les cellules somatiques.
M. Ralph Cicerone. La position des scientifiques américains par rapport à un moratoire sur la recherche n’est pas claire. Par exemple, le taux d’erreur avec CRISPR-Cas9 et les effets hors cible devraient être mieux quantifié pour que la recherche soit mieux acceptée. Cependant, le moratoire n’est demandé que très marginalement et il n’a pas été défini précisément, ce qui en fait une mauvaise option pour l’instant. Jennifer Doudna avait une position qui s’approchait du moratoire et a été sur le point de le demander.
Mme Diane Griffin. Il faut garder en tête que point de vue de la population sur des sujets scientifiques évolue, donc un moratoire ne serait qu’à court terme. À propos de potentielles controverses aux États-Unis sur le diagnostic préimplantatoire (DPI), je constate qu’il est très courant. Les praticiens sont des cliniques privées, et je crois que c’est plutôt bien accepté aux États-Unis.
M. Ralph Cicerone. Nous avons des législateurs qui réagissent à tous ces sujets, comme la contraception, donc une de nos peurs est qu’une législation intervienne et s’oppose de manière déraisonnée à CRISPR-Cas9. Je pense que notre communauté scientifique souhaite que la recherche soit autorégulée pour l’instant.
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M. Rodolphe Barrangou, professeur associé en science de l’alimentation, université d’État de Caroline du Nord.
Rodolphe Barrangou, professeur associé en science de l’alimentation, université d’État de Caroline du Nord. Je suis une des trois ou quatre personnes dans le monde qui travaille sur CRISPR depuis dix ans. J’ai eu le temps de voir le sujet évoluer. J’ai une familiarité technique avec le sujet, et j’en maîtrise d’autres aspects puisque je ne suis universitaire que depuis trois ans. Avant cela, j’ai passé dix ans dans l’entreprise Danisco (groupe DuPont), à la fois à un poste technique et aussi financier, car j’ai supervisé les fusions et acquisitions. Après cela, pendant trois ans, j’ai participé au management de DuPont, en tant que directeur global de la recherche et du développement. J’ai donc une vision économique, commerciale, industrielle, scientifique et universitaire du sujet.
En plus de mon titre universitaire, j’ai joué plusieurs autres rôles selon les périodes. Je suis dans le conseil d’administration de Caribou Biosciences, l’entreprise de Jennifer Doudna, et depuis trois ans j’en suis le président. Je suis donc très familier des aspects économiques ainsi que juridiques au point de vue de la propriété intellectuelle, et aussi des applications industrielles. En plus de cela, je suis également co-fondateur et membre du conseil scientifique d’Intellia Therapeutics, une des trois entreprises à Boston qui travaille sur CRISPR. Je suis également co-fondateur et dans le conseil scientifique de Locus Biosciences, qui est une nouvelle entreprise dont le capital n’est pas encore ouvert et qui est discrète, qui travaille sur des applications non-thérapeutiques de CRISPR. J’ai donc un point de vue assez large et profond sur la thématique de CRISPR. J’ai également un réseau de collaborateurs qui inclut la plupart des scientifiques en première ligne dans la recherche autour de CRISPR. J’ai aussi été l’éditeur du premier livre sur CRISPR publié en 2012, et j’ai organisé cinq colloques internationaux sur CRISPR au cours des dix dernières années.
Sur les neuf ou dix brevets concernant CRISPR, je suis co-inventeur sur huit d’entre eux. Je reste le chercheur le plus publié sur la thématique CRISPR, et je pense que Feng Zhang ne me rattrapera pas avant 2019. Mais son laboratoire est très compétitif et puissant.
Pour revenir à l’historique de CRISPR, la première observation remonte à 1987, sur la bactérie Escherichia coli (E.Coli), et a été publiée par des Japonais. Cependant le nom CRISPR est apparu en 2002 dans l’étude de Jansen et al., des Néerlandais qui travaillaient avec Francis Mojica en Espagne. C’était l’apogée du séquençage du génome bactérien, qui avait commencé dans les années 1990 et qui a connu de grandes avancées dans les années 2000. Au fur et à mesure du progrès sur le séquençage du génome bactérien et des archées, on a remarqué l’occurrence et la diversité des loci (emplacement précis d'un gène sur le chromosome qui le porte) CRISPR dans le génome des archées et des bactéries.
Ce n’est qu’en 2005 qu’on a compris la fonctionnalité des CRISPR. Un CRISPR c’est un peu comme une main, avec des doigts et entre ceux-ci, des espaceurs, jusqu’à six cents de suite. En 2005, on a observé que les espaceurs avait des homologies de séquences avec les ADN viro-bactérien, donc les phages qui attaquent les bactéries et les plasmides. Plusieurs équipes différentes travaillaient sur le sujet et chacune en observant différentes bactéries. Christine Pourcel et Gilles Vergnaud à l’Université Paris-Sud (Orsay) étudiaient la Mycobacterium Tuberculosis, Alexandre Bolotin, à l’INRA, travaillait avec des bactéries lactiques, et Francis Mojica, à Alicante, avait fait la même découverte sur les archées, tout cela en six mois environ.
En 2006, donc six mois plus tard, Eugene Koonin au National Institute of Health (NIH – Institut national de la santé aux États-Unis), démontre que CRISPR est l’équivalent de l’ARN-I chez les procaryotes, il émet alors l’hypothèse que CRISPR serait un système de défense immunitaire.
En 2007, chez Danisco, Philippe Horwath et moi avons démontré que le rôle biologique naturel des systèmes CRISPR est de promouvoir l’immunité adaptative chez les bactéries. Nous avons montré que, quand les bactéries se vaccinent contre les phages, elles acquièrent des nouveaux espaceurs issus du nouveau génome viral. Quand sont rajoutés des espaceurs, la bactérie est vaccinée ; quand ils sont enlevés, elle ne l’est plus. Et quand les espaceurs sont transplantés, la sensibilité aux phages des bactéries est échangée. Nous avons aussi montré le rôle des gènes « Cas » dans la vaccination des bactéries.
Le premier brevet a été déposé aux États-Unis par Dupont en août 2005, parce que les trois autres groupes publiaient leurs observations. Le brevet a été converti en août 2006, puis notre hiérarchie chez Dupont nous a autorisés à envoyer le papier à Science. Il a mis six mois à être publié, en février ou mars 2007. Un an plus tard nous avons montré la présence du PAM (proto-spacer adjacent motif), un motif qui permet à Cas9 de reconnaître l’ADN ciblé. En 2009, nous avons montré que le système pouvait être transféré. En 2010 nous avons montré que Cas9 pouvait couper l’ADN viral et l’ADN plasmidique. En 2011, nous avons montré la possibilité de ciblage, sur la bactérie E. Coli. En 2012, nous avons découvert en même temps que Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier la scission d’ADN.
En fait, Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont montré que cela pouvait s’appliquer chez l’homme, pour réécrire une séquence d’ADN et la réparer. Cela a eu un impact global qui a permis la démocratisation de la technologie au niveau scientifique mais aussi médiatique, puisqu’elle a fait l’objet de beaucoup d’articles dans la presse scientifique, économique, comme dans la presse généraliste. Cependant, le vrai impact a lieu au niveau économique et industriel.
Il faut savoir trois choses là-dessus. Tout d’abord, on ne voit que très rarement une technologie naissante avoir un impact sur plusieurs industries en même temps. CRISPR concerne les industries alimentaire, pharmaceutique, environnementale et biotechnologique, et son impact est gigantesque. CRISPR induit donc une grande diversité de portefeuille d’affaires. Ensuite, CRISPR concerne aussi bien les entreprises du CAC40 que de toutes petites PME. Enfin, CRISPR a rempli un vide créé par un manque de recherches et de développement dans certaines industries attirées par la modification ciblée du génome depuis l’avènement de technologies comme les doigts de zinc, les méganucléases, les ARN-Interférents (ARN-I) et les TALEN. Ca donc forcé ces industries à investir très vite et fortement.
Les ARN-I sont une technologie dans laquelle toutes les grandes entreprises pharmaceutiques avaient investi des centaines de millions de dollars. Cinq ans plus tard, les résultats n’ont pas été à la hauteur des espérances. C’est ce qui a permis à CRISPR de rencontrer son succès.
Les technologies de modification du génome de première génération ont un avenir industriel à court terme, car au niveau de la propriété intellectuelle, une liberté opératoire commerciale est permise. L’entreprise Cellectis a perdu la bataille des brevets avec d’autres entreprises américaines telles que Precision Biosciences. L’avantage des protéines doigts de zinc, des TALEN et des méganucléases, réside sur la commercialisation à court terme, jusqu’à 2018 voire 2019. Sur le long terme, au niveau financier, technologique et scientifique, la technologie CRISPR est supérieure.
Aujourd’hui, les effets hors cible par l’utilisation de CRISPR sont moindres que ceux des autres technologies disponibles. Cependant, ils existent à un niveau certain. Les effets hors cible sont particulièrement moins présents en utilisant CRISPR sur des génomes compliqués comme le génome humain ou le génome de plantes.
Toute technologie a besoin de maturation pour arriver à une exploitation industrielle. La technologie CRISPR-Cas9 pour la modification ciblée du génome, telle qu’on la connaît actuellement, est née en 2013, c’est une technologie qui a trois ans. En trente-six mois, personne ne peut mettre au point une technologie parfaite. Il est nécessaire de valider et d’optimiser cette technologie pour une mise en œuvre industrielle, surtout dans le domaine thérapeutique. Les essais cliniques nécessitent un travail de fond gigantesque, avant de penser à une mise en œuvre, peut-être en dix ans. Néanmoins, les données scientifiques expriment indéniablement le succès de la technologie dans les essais sur des modèles animaux, notamment sur la dystrophie de Duchenne. Le potentiel thérapeutique de cette technologie est en cours de validation. Si un réel un réel problème pouvait surgir, on le saurait déjà. A priori, le taux d’effet hors cible ne dépasse pas le taux de mutations naturelles normalement observé, mais je n’ai pas vérifié les données moi-même.
À propos des autres technologies de modifications ciblées du génome : dans la nature, d’autres protéines concurrenceraient les enzymes de CRISPR-Cas9. Cependant leur occurrence dans la nature serait environ trois fois moins importante que CRISPR. Ces autres protéines sont scientifiquement intéressantes mais pas à un niveau commercial sur le long terme.
Sur une question portant sur la rapidité de développement des domaines commerciaux de CRISPR : au niveau réglementaire, ce sont les secteurs alimentaires et agricoles qui poseront le moins de problème, et donc qui se développeront les plus vite. Le champignon blanc et le waxy corn, sont déjà un très bon exemple. Le maïs cireux (waxy corn) n’est pas considéré comme OGM, car il n’y a pas d’intégration d’ADN externe dans son génome. Ce maïs n’a pas vraiment d’intérêt particulier, sa modification a seulement pour but de tester les réactions des autorités compétentes. Il s’agit d’un investissement de recherche pragmatique qui amorcera les suivantes.
Sur une question portant sur l’incidence de CRISPR sur l’environnement : tous les problèmes éthiques posés préexistent à la technologie CRISPR. L’échelle n’est pas la même, mais les problèmes sont les mêmes. Les autorités sanitaires et le public désirent que les scientifiques leur prouvent qu’il y a un risque zéro. Cependant, par définition il existe toujours un risque, même minime, à l’avènement d’une nouvelle technologie. En tant que scientifique responsable, je laisse le soin aux experts de donner une opinion éthique. Je donne uniquement une opinion technique, voire commerciale, puisque tel est ma compétence. Le seul facteur limitant au niveau technique tient dans l’imagination de l’utilisateur de CRISPR. Il n’y a quasiment aucune limite CRISPR, ni en bien ni en mal. Ce qui veut bien évidemment dire qu’il faut établir des règles. Il faut pouvoir donner des limites aux scientifiques qui ne savent pas s’en donner eux-mêmes.
Sur une question portant sur les limites éthiques en matière végétale : l’Académie des sciences américaine a publié un rapport, en mai 2016, auquel j’adhère, mais, tant que je ne suis pas membre, je n’ai pas à avoir d’avis sur la question. La conclusion de ce rapport est liée au pragmatisme américain qui prône le laissez-faire jusqu’à ce qu’un problème surgisse. Les effets positifs feront basculer l’opinion publique ou à l’inverse ira vers une interdiction du produit ou du service en question. L’étude est faite sur vingt ans sur tous les articles parus en matière socio-économique, de santé publique, d’environnement : en matière de santé, il n’y a pour l’instant aucun risque avéré. En matière économique, ces technologies peuvent apporter des avantages, surtout pour ceux qui s’y sont engagés tôt. En matière d’environnement, bien qu’il n’y ait pas eu de catastrophe, il faut tout de même étudier au cas par cas la totalité du sujet. On peut résumer cela par : « jusqu’ici tout va bien ».
Mais je considère que ce n’est pas mon rôle de conseiller en matière éthique. Mon rôle est technique ou alors, en tant que fonctionnaire, d’éduquer le plus grand nombre et pas spécialement l’élite.
Sur une question relative à l’article dénommé « The Heroes of CRISPR» d’Eric S. Lander dans la revue Cell : comme tout papier scientifique, il se compose d’une part de réalité et d’une part de fiction. Eric Lander est le directeur du Broad Institute. Il est celui qui a le plus de conflit d’intérêt sur CRISPR, il a donc une opinion particulièrement biaisé en la matière. De plus, comme tout « gospel » narratif, on ne peut croire que le testament des apôtres, ceux qui étaient présents. Eric Lander n’est pas de ceux-là. Certaines de ses données sont partiellement fausses, ce qui nous oblige à devoir toutes les récuser en bloc.
Cependant sa perspective reste intéressante. En effet, il a essayé de rééquilibrer le narratif de CRISPR et met en évidence un problème de crédibilité qui est paralysant pour le prix Nobel. Au niveau de CRISPR, trois phases de découvertes se sont succédées. Tout d’abord, la phase initiale d’établissement des fonctions biologiques ; pour cette phase, l’équipe de Philippe Horwath, avec qui j’ai travaillé chez Danisco (DuPont), devrait être créditée. Ensuite, il a fallu changer cette science en technologie ; c’est Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier. La troisième étape tient dans l’utilisation de cette technologie, notamment chez l’Homme, pour faire de la modification ciblée du génome ; c’est Feng Zhang et George Church qui sont à créditer.
Le problème n’est pas de savoir comment partager le crédit, puisque les étapes de découvertes sont bien définies. Cependant les prix scientifiques sont souvent à partager entre deux ou trois personnes, pas plus. Certains prix ont vu cela parfaitement et ont correctement récompensé chacun pour chaque étape, mais l’immense majorité des prix n’ont récompensé que Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier. Eric Lander reconnaît ce problème, mais il a écrit ce papier dans de mauvaises circonstances et avec de mauvais moyens. Ce papier, bien qu’il rétablisse les faits, n’a donc pas plu à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier.
Eric Lander et George Church sont bel et bien parmi les cinq plus grands contributeurs du sujet. Un des grands problèmes que la communauté scientifique doit régler est de rétablir la vérité sur les contributions de certaines personnes.
Sur une question portant sur les probiotiques : à présent, nous travaillons sur le futur de CRISPR. Nous essayons d’utiliser CRISPR sur le génome des bactéries et notamment pour les bactéries pathogènes. Cela nous permet de manière sélective, précise, efficace et bon marché, d’éliminer les bactéries pathogènes. Nous mettons en place les antibiotiques du futur. Actuellement nos antibiotiques fonctionnent de manière non-discriminative en détruisant toutes les bactéries, pathogènes ou bénéfiques. CRISPR permet d’intervenir de manière chirurgicale uniquement sur les bactéries pathogènes. En même temps on peut ingénierer des microbiotes pour augmenter les probiotiques et éliminer les bactéries pathogènes. Étant donné la fonction des microbiotes pour la santé humaine, on peut désormais penser que cette méthode est le futur de la microbiologie. Il y a quatre ou cinq laboratoires dans le monde qui travaillent sur ce sujet, notamment celui de David Bikard à l’institut Pasteur.
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US Department of Agriculture (USDA) et Environmental Protection Agency (EPA) : M. Mark Petry, Deputy Director, New Technologies and Production Methods Divsion, USDA; Mme Sally Mccammon, Biotechnology Regulatory Services Animal and Plant Health Inspection Service, USDA; Mme Ann Marie Thro, Senior Advisor, Office of the Chief Scientist, USDA ; et M. Chris Wozniak, Biotechnology Special Assistant, EPA.
M. Mark Petry, Deputy Director, New Technologies and Production Methods Divsion, USDA. En mars 2011, la Maison Blanche a publié une feuille de route qui décrit comment les agences gouvernementales doivent aborder la réglementation sur ces technologies de modification du génome, notamment dans le domaine de l’agriculture. Il y a cinq points à retenir :
– il faut respecter l’intégrité scientifique ;
– la communication autour de ce sujet doit être orientée vers un large public, tant national qu’international,
– la participation du public doit être partagée par les différentes agences ;
– une analyse coûts-bénéfices est menée pour mettre en place la législation ;
– il faut faire preuve de flexibilité car notre économie dépend de l’innovation ;
– il faut mettre en place un processus d’analyse des risques qui s’appuie sur des faits scientifiques.
Mme Sally McCammon, conseillère scientifique, département de l’agriculture (USDA), service d’inspection sanitaire des animaux et des plantes (APHIS). Nous sommes un des rares pays qui n’ait pas promulgué une loi sur les OGM, ou une loi sur l’ingénierie génétique. Nous avons développé des normes sanitaires s’appuyant sur les précédentes lois. Il y a des risques identifiés et nous devons protéger la population en fonction de ces risques identifiés, nous travaillons avec les pays vers qui nous exportons. Nous avons aussi adopté en 1987 une législation sur les animaux et les plantes modifiées.
Aujourd’hui, les technologies ont évolué et nous devons donc étudier une éventuelle modification de notre législation. Notre législation met l’accent sur les applications, elles s’appuient sur les techniques de génies génétiques. Contrairement à la situation en Europe, la société civile n’a pas demandé à ce que le domaine dans son ensemble soit soumis à des règles. Légiférer sur ces technologies nous paraît néanmoins complexe car celles-ci sont en constante évolution. Ainsi, nous préférons mettre l’accent sur les produits finaux qui nous sont présentés. En observant des produits que nous présentaient les chercheurs, nous nous posions la question de savoir s’ils étaient couverts par la législation, et ce n’est pas systématiquement le cas pour la modification ciblée du génome.
Nous voulons que la réglementation s’adapte aux avancées scientifiques. Nous avons plusieurs options pour réglementer :
– nous pouvons garder les réglementations en vigueur et évaluer les risques pour les ravageurs des plantes et les mauvaises herbes ;
– nous pouvons modifier notre définition du génie génétique, et c’est là une option que nous envisageons ;
– nous pouvons faire des essais sur le terrain. Parfois il faut attendre plusieurs années avant de procéder à l’étape commerciale, mais nous voulons étudier les risques directement liés aux produits, y compris économiques ;
– nous pouvons éliminer complétement les réglementations actuelles, ainsi nous ferions appel aux lois de quarantaine qui existent déjà. Cette option recoupe les précédentes.
Nous avons publié un document où nous détaillons ces options en février 2016. Ce document étudie l’efficacité de notre législation en vigueur. Nous souhaitons uniquement réglementer ce qui représente un risque pour la santé en ce qui concerne les animaux et les plantes. Cependant nous n’avons pas la possibilité de prévoir tout ce qui va se développer dans ce domaine et les risques qui accompagnerons ces innovations. De plus parfois, il est difficile, voire impossible, de faire la différence entre un produit qui a été génétiquement modifié et un produit qui ne l’a pas été. D’autant qu’aujourd’hui, il est possible d’obtenir le même produit par des techniques traditionnelles et par des techniques d’ingénierie génétique, sauf que l’ingénierie permet de diminuer le temps de mise au point du produit. Ce gain de temps est précieux car nous risquons de faire face dans le monde entier à d’avantage de maladies et de ravageurs, donc nous devons accélérer notre temps de réaction. Ainsi nous étudions la possibilité de ne pas réglementer de tels produits.
M. Chris Wozniak, assistant spécialisé en biotechnologie, Agence de Protection de l’Environnement (EPA). Notre agence met l’accent sur les pesticides, nous étudions la sécurité alimentaire et recherchons les résidus de pesticides. En ce qui concerne la modification ciblée du génome, on nous demande comment réglementer CRISPR, mais nous réglementons les produits et non pas les techniques. Même si nous n’avons pas de politique de réglementation de la modification du génome, je ne pense pas que notre législation s’appuiera sur des paramètres physiques précis tels qu’une modification d’acide aminé. Notre réglementation n’entrera jamais dans ce degré de précision car nous devrions alors tout réglementer. Notre législation s’appuie sur l’intention. Si le produit est fait pour lutter contre les ravageurs, alors il sera considéré comme un pesticide. Si le produit est modifié pour résister aux pesticides alors il peut être réglementé en tant que pesticide. La question est de savoir si on devrait le réglementer. Les deux possibilités sont étudiées, mais nous n’aurons pas de conclusion avant trois ans. Il n’y a pas de code précis qui établit des seuils de toxicité des produits.
Nous sommes dans une année électorale, et des modifications seront sans doute effectuées avec une incidence sur notre travail. Nous pouvons modifier la réglementation mais d’autres options s’offrent à nous. Nous allons étudier les modifications par les technologies doigts de zinc et CRISPR, puis nous procèderons de manière prudente. Les tests de toxicité seront probablement imposés au cas par cas. Si le gène imite un gène qui existe depuis très longtemps, nous avons une certaine confiance dans ce produit. C’est un outil d’évaluation très puissant. Nous avons rencontré une délégation japonaise qui disait à juste titre que, si le gène existe ou est similaire à ce que nous connaissons, alors les tests ne sont pas nécessaires. Il revient à présent à nos juristes et nos décideurs politique de prendre une décision.
Pour l’instant, notre réflexion ne couvre pas la recombinaison de l’ADN. Un débat existe sur la modification de séquence ADN d’une cellule sans ajout de séquence exogène pour déterminer s’il s’agit de recombinaison. Nous n’avons pas reçu de demande de produits modifié.
La substance produite par la plante est considérée comme un pesticide, et donc c’est cela que nous régulons. Nous procédons à une analyse des produits mis sur le marché et nous vérifions les gènes copiés et modifiés. Il faut avoir une autorisation pour planter ces semences, surtout pour le maïs et le coton portant le gène Bt. Nous avons un accord avec ces semenciers qui commercialisent ces produits et avec les agriculteurs qui doivent signer un contrat sur la technologie. En effet, dans la plupart des cas, il faut avoir un « refuge », c’est-à-dire une parcelle de semences non modifiée qui permet de retarder le développement de résistance des nuisibles. Cette règle comporte des exceptions que je ne vais pas détailler maintenant. Si l’agriculteur contrevient à cet accord, il n’a alors plus le droit d’acheter les semences. Pour avoir de nouveau le droit d’acheter ces semences, l’agriculteur doit satisfaire certains critères, ainsi qu’un programme d’éducation. Les contentieux concernent souvent des agriculteurs qui ont mal compris l’accord, ce ne sont pas des réfractaires à l’accord dans leur grande majorité. Il s’agit de retarder l’apparition de la résistance, que l’on ne peut pas complètement éliminer. Donc nous mettons au point des produits qui ont une durée de vie limitée, qui permet de mieux gérer notre usage des pesticides.
M. Mark Petry. L’USDA administre le label bio, c’est un groupe d’administrateurs public, d’industriels, et de représentants de la société civile. Ce groupe se met d’accord sur ce qui représente un pesticide. Ce groupe a établi que des semences OGM n’étaient pas compatibles avec le label bio. Le groupe n’a pas encore décidé si les semences modifiées par CRISPR-Cas9 peuvent être labellisée bio. Il ne s’agit pas d’une norme gouvernementale. Le gouvernement l’administre, mais le public est très actif dans la définition de ce label. Il ne s’agit pas d’un label de sécurité alimentaire, mais d’un label marketing. Un OGM résistant à un fort stress hydrique ne pourra pas être labellisé bio. Depuis une vingtaine d’années, nous avons sur le marché une plante résistante à un certain parasite qui a été mise au point par des techniques traditionnelles. Récemment, a été mise au point une plante avec les mêmes gènes et les mêmes résultats. Et donc se pose la question de réguler par le processus ou le produit en ce qui concerne le label bio. À chaque fois qu’il y a un changement dans l’application de la loi, nous devons respecter cette obligation d’impliquer le public. Dans le cas de sujet sensible, de nombreuses réunions publiques seront organisées, et des documents à visée informative seront publiés.
Mme Sally McCammon. Dans la plupart des cas, nous organisons des réunions même si nous ne sommes pas tenus de le faire. Mon agence organise ce que nous appelons des réunions des parties prenantes, au moins une fois par an. Les participants peuvent suivre la réunion par internet aussi bien qu’en présence physique.
M. Mark Petry. Dans ces réunions, à chaque fois que nous recevons un commentaire écrit, l’agence est tenue de répondre. Dans la majorité des cas, ces réunions sont tenues à Washington, mais elles sont aussi ouvertes à d’autres États. Les gens qui se rendent à ces réunions sont principalement des citoyens très informés, des universitaires, des industriels. À titre d’exemple, lors de la loi sur les produits labellisés bio, plus de 300 000 commentaires ont été reçus.
M. Chris Wozniak. Nous faisons aussi des séminaires en ligne. Par exemple l’an dernier nous avons fait un séminaire en ligne concernant les tribus amérindiennes. Nous avons reçu beaucoup de questions sur les conséquences des OGM sur les plantes considérées comme médicinales ou sacrées. Ils ont un régime alimentaire particulier, ils consomment essentiellement du poisson, et se demandaient quelle était l’action de l’EPA pour la nourriture des poissons, l’impact de l’alimentation par soja et maïs modifiés. Nous avons aussi un panel de conseillers scientifiques conformément à nos statuts. Donc, dans le cas de questions scientifiques précises, nous les faisons venir pour deux ou trois jours pour qu’ils répondent à toutes ces questions comme pour les ARN-Interférent. Le public a là aussi la possibilité d’envoyer des questions à l’oral ou à l’écrit.
M. Mark Petry. Souvent les questions se concentrent sur deux points clés :
– les producteurs sont de plus en plus demandeurs de ces technologies. Ils prennent de mieux en mieux en compte l’impact du changement climatique et la nécessité d’adapter leur production ;
– les consommateurs sont plus demandeurs d’informations. Nous avons assisté à la croissance de la demande de produits bio, de l’étiquetage, d’informations sur les conditions de production. La confusion des consommateurs provient du manque de compréhension de ce qu’est l’agriculture mais aussi de la difficulté de lire certains étiquetages.
Mme Sally McCammon. Il y a une application de la modification ciblée du génome, le forçage de gènes (gene drive), qui permettrait de modifier des insectes qui posent des problèmes sanitaires. Il s’agit aussi de modification ciblée du génome. Donc on ne peut pas dire que ces techniques sont bonnes ou mauvaises, c’est l’utilisation qu’on en fait qui le détermine. Ces applications soulèvent beaucoup de questions auxquelles nous devons répondre.
M. Mark Petry. Le système actuel de recherche en agriculture pose beaucoup de problème car il est très coûteux. Les seuls qui ont la marge de marge de manœuvre suffisante pour innover dans ce secteur sont de très grandes industries qui produisent du soja, du coton ou du maïs. Mais après, elles doivent amortir le coût de la recherche. Il faudrait trouver un moyen pour que le coût de la procédure soit moins élevé. En ce qui concerne les animaux, s’ils sont nourris avec des OGM, cela ne change pas leur statut, mais ils ne pourront pas recevoir le label bio.
Mme Sally McCammon. À ce jour, nous n’avons autorisé qu’un seul animal OGM pour la consommation humaine, une espèce de saumon.
M. Mark Petry. Le secteur de produits alimentaire bio a cru chaque année de 5 à 10 % sur les quinze dernières années. Cependant il ne dépasse toujours pas les 5 % des produits agricoles vendus.
Mme Ann Marie Thro, conseillère, USDA. La croissance du secteur bio coïncide avec l’introduction des transgènes. Il semble que cela a aidé ce secteur, car cela a distingué els produits et permis aux gens de choisir de tels produits.
M. Chris Wozniak. Les grandes chaînes de distribution ont petit à petit commencé à vendre des produits bios et ça a changé le marché, car les prix ont baissé. Un autre marketing s’organise autour de produits « sans pesticide » « non-OGM », mais ces produits n’ont pas le label bio. Ces produits attirent fortement ma curiosité car je ne sais pas comment on peut produire tous ces légumes sans pesticides. Beaucoup de gens pense que « bio » signifie « sans pesticide », mais nous avons des pesticides autorisés pour l’agriculture bio, ainsi qu’un logo différent pour les produits sans pesticide.
Mme Ann Marie Thro. Ce que nous appelons aujourd’hui agriculture traditionnelle sont des méthodes développées en Europe et ensuite aux États-Unis, au XIXe siècle. Elles s’appuient sur des variations dans les cultures.
L’USDA fait ses propres recherches en agriculture, et nous finançons les recherches d’autres universités publiques, et de ce qui constitue la NIFA (National Institute for Food and Agriculture). Les recherches que nous faisons en interne se concentrent sur les agrumes en Floride, car une maladie venue de Chine a fait chuter la production. Aucune variation pouvant remédier à ce problème n’a été trouvée. Donc nous étudions les variations génétiques qui pourraient améliorer la résistance à cette maladie.
Dans les États où les cultures de légume et de fruits sont plus importantes, sont conduites des recherches sur la résistance que développent les insectes aux pesticides. Nous conduisons aussi des recherches sur les risques de ces nouvelles approches de modification du génome. Cependant nos chercheurs nous disent que c’est déjà démodé car, dans certains cas, il n’y a pas de variation génomique existante dans la nature qui permettent de résister aux insectes ou aux maladies. Nous avons mis en place une base de données pour que les chercheurs puissent se trouver et collaborer, afin de partager leurs savoirs sur les variations génomiques naturelles existantes.
M. Mark Petry. Pour déterminer ce qui est considéré comme OGM, nous fonctionnons au cas par cas. C’est donc difficile de dire quel serait le statut d’un organisme pour lequel on aurait trouvé une variation génomique dans la nature qu’on lui aurait transféré. Nous évaluons les produits en fonction du risque qu’ils représentent. Nous sommes en train de réviser nos systèmes d’évaluation à l’aune des nouvelles découvertes. Notre but est de faire en sorte que tout produit nouveau soit évalué par une agence gouvernementale.
Mme Sally McCammon. Nous acceptons assez facilement des produits qui possèdent une résistance à un champignon qui produit des toxines dangereuses pour l’alimentation, comme avec les plantes Bt. Nous avons vu les avantages de ces produits, qu’il s’agisse de produits génétiquement modifiés ou non. Notre système donne plusieurs choix de produits en empêchant des mauvais produits de se vendre sur le marché. Un produit pourrait par contre très bien être issu de l’agriculture biologique et avoir été infecté par une telle toxine, car la sécurité alimentaire relève d’un domaine différent de la labélisation bio.
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Federal Department of Agriculture (FDA) :
Center for Veterinary Medicine : Mme Larisa Rudenko, directrice, Animal Biotechnologies Group ; Mme Tracey Forfa, Deputy Director ; M. Harlan Howard, Master Reviewer, Animal Biotechnology Group ; Mme Malini Wileman, Regulatory Reviewer, Animal Biotechnology Group ; M. Eric Schulze, Regulatory Reviewer, Animal Biotechnology Group ; Mme Adrianne Roa, Project Manager, Animal Biotechnology Group ;
FDA’s Commissioner’s Office : Mme Ritu Nalubola, conseillère (Senior Policy Advisor) ; M. Matthew Scherer, International Policy Analyst ;
FDA’s Center for Food Safety and Nutrition : M. Jason Dietz, Policy Analyst, Office of Food Additive Safety ; et M. Robert Merker, Supervisor, Division of Biotechnology and GRAS Notice Review, Office of Food Additive Safety.
Mme Larisa Rudenko, directrice, FDA. Nous allons aborder le système réglementaire actuel concernant les produits issus des nouvelles biotechnologies, par rapport aux produits issus des méthodes de croisements conventionnelles. En ce moment, une initiative est menée par le Dr Nalubola, au nom de notre agence gouvernementale, qui vise à mettre à jour le cadre réglementaire de 1986. L’idée est d’élaborer un document stratégique, une feuille de route qui aidera à préparer l’avenir. Mais nous n’avons pas encore établi de politique officielle sur ces technologies.
Nous n’avons pas d’« OGM », mais des produits issus de l’ingénierie biologique. Le centre pour la médecine vétérinaire est chargé de la réglementation s’appliquant aux animaux issu du génie génétique. La raison pour laquelle nous réglementons ces animaux est qu’une modification intentionnelle du génome d’un animal vise à modifier la structure d’un animal et cela correspond à la définition d’un médicament animal. Pour nous, les animaux issus du génie génétique ne sont pas des médicaments en tant que tel, mais font l’objet de la même réglementation. La loi nous demande de contrôler la sécurité des produits issus de ces animaux. En outre nous avons l’obligation de respecter les dispositions de la loi NEPA (National Environmental Policy Act) de protection environnementale.
Nous devons évaluer l’impact de l’autorisation d’un tel animal et l’incidence sur l’environnement. Mais il n’y a pas de loi s’appliquant spécifiquement aux animaux génétiquement modifiés. Nous avons des lignes directrices, qui guident l’agence et précisent notre autorité réglementaire. Elles nous permettent aussi donner des recommandations aux agriculteurs, notamment sur la collecte des données, ce qui aide l’agence à prendre des décisions. En 2009, nous avons publié la dernière version du document disponible sur notre site internet sur lequel sont également présentes ces recommandations. Ce document doit être actualisé dans l’année à venir en raison des dernières évolutions.
Les technologies ont beaucoup changé, ainsi que nos attentes par rapport au secteur. Les réglementations actuelles sont néanmoins suffisantes pour prendre en compte les technologies émergentes. Toutefois, je rappelle que ce n’est pas le procédé que nous réglementons mais les produits issus de ces technologies. Nous examinons tout animal dont la structure est modifiée.
Il y a quatre centres d’évaluation : un centre pour les biotechnologies, un pour les médicaments et la recherche, un pour les appareils, la santé et la radiologie, et un pour la nutrition et la sécurité alimentaire.
Nous venons de délivrer trois autorisations concernant des animaux issus de l’ingénierie génétique. La première était pour l’entreprise GTC qui a mis au point une chèvre qui produit l’ATryn, un médicament anticoagulant. Nous avons étudié l’autorisation de la chèvre, puis l’autorisation du médicament. La seconde concernait un poulet qui produit un médicament à usage humain. L’autorisation la plus remarquée a été celle du saumon, qui était le premier animal génétiquement modifié autorisé pour la consommation humaine. C’était le 19 novembre 2015, et six mois plus tard le Canada a suivi. Aucun produit issu d’un animal génétiquement modifié ne peut être autorisé si l’animal n’a pas été autorisé.
Nous n’avons pas encore pris de décision quant aux modifications génétiques indétectables, mais il semble que la loi ne changera pas.
Mme Ritu Nalubola, conseillère, FDA. Le document réglementaire cadre pour les biotechnologies a été publié en 1986 et mis à jour en 1992. Il explique l’action et la coordination des trois agences réglementaires : l’APHIS (Animal and Plant Health Inspection Service) de l’USDA, la FDA et l’EPA. Les principes énoncés dans ces documents continuent de guider la pratique réglementaire dans ce domaine. Cependant la Maison blanche souhaite réexaminer ce document à l’aune des nouvelles biotechnologies. Un document a été publié par le bureau de la présidence en juillet 2015. Il s’agit d’une mise à jour, mais aussi de l’élaboration d’une stratégie. Des organismes extérieurs, notamment l’Académie des sciences, doivent réaliser une étude, afin d’évaluer les applications qui seront présentés sur les cinq à dix prochaines années. Toutes ces informations sont publiées sur le site internet de la Maison blanche. Fin 2016 est prévue une mise à jour préliminaire du cadre règlementaire et du cadre stratégique.
Trois réunions ont déjà été organisées pour recevoir les commentaires de la part du public et en savoir plus sur les études de cas et les données que nous devions prendre en compte pour la mise à jour préliminaire de ce document. En fin de compte, ce seront les décideurs politiques qui établiront les règles que suivront nos agences.
En cas de doute pour savoir à quelle agence il incombe d’évaluer un sujet, les trois agences se réunissent afin de trancher, l’une étant déclarée compétente à titre principal. Dans le cas des insectes il est généralement admis qu’il s’agit d’animaux, c’est donc la FDA qui régule. C’est ainsi que nous avons eu la responsabilité d’évaluer le moustique Oxitec.
Mme Larisa Rudenko. En ce qui concerne les problèmes de résistance aux pesticides, c’est l’APHIS de l’USDA qui est en charge. Mais il s’agit d’une course entre le pathogène et les chercheurs, car l’apparition de la résistance n’est toujours qu’une question de temps.
En ce qui concerne le forçage de gènes, nous voyons que c’est plus rapide que les croisements traditionnels. Notre but est d’évaluer les risques. Les risques ne sont pas différents d’autres techniques, ce sont les circonstances qui diffèrent. À ce propos nous attendons les résultats de l’analyse de notre Académie des sciences.
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M. Bill Foster, député (Representative), Congrès des États-Unis [vidéoconférence du 21 septembre 2016]
M. Bill Foster, député, Congrès des États-Unis. Je pense que la plus simple des applications des technologies d’édition de génome sera celle pour l’agriculture utilisée en biocarburants. La résistance sera faible aux États-Unis, peut-être un peu du côté des milieux économiques. Les résistances sont plus grandes du côté de l’agriculture destinées à la consommation humaine, ce sera accepté tant que l’étiquetage des produits sera clair. Les bénéfices seront tels qu’ils seront acceptés par la majorité des Américains.
S’agissant des applications de ces techniques aux thérapies humaines, la modification des cellules somatiques sera assez rapidement acceptée tant que l’on suit les normes de sécurité. Elle sera traitée comme beaucoup d’autres thérapies. Nous avons tous les quatre hâte de l’application permettant de traiter la calvitie…
Si cela est fait précautionneusement, il y a peu de chances que ces modifications génétiques soient transmises aux générations suivantes. Mais nous ne pouvons pas le garantir totalement. C’est délicat et il faut donc réfléchir à la réduction du risque, qui continue d’exister, d’une transmission de la mutation génétique aux générations suivantes.
Quand on aborde la question de la modification volontaire du génome humain transmissible aux générations suivantes, les choses deviennent délicates. Des résistances apparaîtront aux États-Unis, liées au débat sur l’avortement et la fécondation in vitro (FIV). La possibilité de détruire des embryons fertilisés alimentera le débat. Autorisera-t-on la modification du génome d’enfant pour soigner leurs défauts, ou encore pour augmenter leur performance ? Le problème réside dans la zone grise entre ces deux extrêmes. C’est ici qu’auront lieu les plus importantes discussions. Si on réussit à éliminer ce que tout le monde considérera come des défauts à soigner, on augmentera la vie d’un grand nombre de personne, ce qui posera la question du financement des régimes de retraite. Si seuls les humains « modifiés » auront un âge de départ à la retraite plus tardif, se posera la question de l’égalité. Ces problèmes sont encore plus difficiles si l’on choisit d’améliorer l’humain et non seulement de le soigner. Ces problèmes ont alimenté nos récits de science-fiction pendant des années, mais la question se présentera à nous dans dix ans, si ce n’est pas avant.
J’estime que nous devrions adopter internationalement deux principes.
Le premier est la transparence absolue. Quand une modification d’un être humain est projetée, elle devrait être publiée un mois avant l’intervention.
J’aimerais qu’une autorité soit mise en place à l’échelle internationale pour autoriser ces modification, mais ce serait probablement très difficile à mettre en place. Nous devrions cependant arriver à un accord international sur la transparence, qui sera ensuite géré nationalement. Il serait en revanche très dur de mettre en place un organisme international qui aurait la compétence de prendre de telles décisions. Si on commence sur la transparence, ensuite on pourra discuter de l’idée d’une autorité qui aurait le pouvoir de dire non. Et en partant de là pourra se construire un cadre de négociations.
Les pays les plus réticents à conclure un accord international seront les pays asiatiques et la Russie. Donc nous devons partir d’un accord moins ambitieux que celui que nous aimerions atteindre. J’aimerai avoir tort, mais c’est ce que je pense. Un premier texte pourrait être esquissé au début de l’année 2017.
Un rapport de l’académie américaine des sciences est attendu pour la fin de l’année 2016. Il est important de partir du plus grand nombre de pays, pour ensuite se mettre d’accord sur le plus petit dénominateur commun.
Le deuxième principe vise à maintenir une égalité d’accès à ces technologies d’édition de génome. Une entreprise qui traitera un milliardaire devrait contribuer financièrement pour l’accès de cette technique à au moins quatre familles qui n’en ont pas les moyens. Aux États-Unis, cela deviendra très rapidement une industrie milliardaire qui aura des lobbyistes très puissants pour s’adresser aux politiques.
Il faut aussi se poser la question des applications militaires. Aux États-Unis, la question concerne plus les virus génétiquement modifiés que les humains génétiquement modifié. Le principe de transparence aura plus de mal à s’appliquer dans ce domaine, mais il sera absolument nécessaire, il limitera les applications militaires. Les applications militaires sur l’humain représentent un risque très effrayant sur le long terme.
3. San Diego (3 et 4 juin 2016)
Cibus : M. Peter Beetham, Président et CEO ; M. Greg Gocal, directeur scientifique ; et M. Sean O’Connor, Senior Vice President
M. Peter Beetham, président et CEO de CIBUS. CIBUS est une entreprise créée en 2001 ayant pour objet de travailler sur la biologie moléculaire des plantes par la modification du génome, dans le but de développer l’agriculture. Désormais, près de 300 employés sont répartis sur les trois sites. Nous faisons partie d’une unité indépendante qui s’occupe de la fermentation. La société est privée, financée par des investissements et des partenaires. Je travaille directement avec le groupe de travail européen sur les nouvelles technologies, où siègent des représentants du Haut Conseil des biotechnologies (HCB), dont M. Jean-Christophe Gouache. Mon doctorat portait sur les maladies des cultures de bananes.
En ce qui concerne la controverse sur les « OGM caché », je pense que le problème se pose réellement avec cette nouvelle technique, bien que celle-ci ne puisse être considérée comme telle. En comparant aux autres techniques, les nouvelles technologies permettent de cibler le gène que nous souhaitons modifier, ainsi, les deux techniques, nouvelles technologies et le ciblage, devraient être associées. Cela permet de retrouver la diversité génétique perdue lors de leur développement et de leur mutation, en cultivant les plantes et les sélectionnant par les semences intéressantes. Notre défi est d’étudier les mutations qui vont du phénotype au génotype. Ces techniques requièrent une combinaison entre la génomique, la modification des gènes et la culture des cellules. La génomique est ce qui résulte de la diversité présente dans l’espace naturel. Par conséquent, la transgénique peut favoriser la diversité et le passage d’une cellule à l’autre.
Si nous prenons l’exemple des chiens, ces derniers avaient une diversité génétique très réduite, désormais cette dernière est devenue très vaste. En ce qui concerne la métagenèse chimique, nous avons différents produits de nos cultures et de son utilisation à venir. Les plantes ont une génétique très variée, il faut savoir que, pour chacune, il peut y avoir plusieurs espèces, et que leur mutation a été engendrée par les agriculteurs qui les utilisaient.
Les plantes ont été domestiquées au fur et à mesure de leur utilisation, depuis au moins 2 500 ans, et ont par conséquent élaboré un système de mutation spontané. Si nous prenons l’exemple de l’Arabidopis thaliana, cette plante a muté 150 fois sur 30 générations. En effet, des changements génétiques se sont opérés à chaque génération, la mutation a résulté de nombreux caractères différences, comme ce fut le cas pour l’orange sans pépin, les pamplemousses, ou encore l’augmentation de la production du blé nain, qui participent à la révolution verte.
Quand vous utilisez la mutagenèse chimique ou par radiation, d’autres gènes qui ne vous intéressent pas sont présents en plus du gène ciblé, ainsi environ 100 à 200 mutations aléatoires non souhaitées se font. Grâce au développement du ciblage, la modification du seul gène souhaité est désormais possible. La manipulation est dès lors plus précise, permettant ainsi plusieurs mutations souhaitées, correspondant aux évolutions naturelles constatées sur plusieurs générations.
Nous avons développé et breveté une technologie de mutagénèse ciblée de type « Oligonucleotide Directed Mutagenesis » (ODM), que nous avons dénommée « RTDS » (Rapid Trait Developpement System). Si la molécule Gene Repair Oligonucleotide (GRON) n’est pas présente, la modification ciblée ne pourra avoir lieu. Donc nous développons la possibilité d’introduire des mutations de manière ciblée. Dans notre étude, la plante de contrôle ne bénéficie pas du même traitement que la plante modifiée, cependant l’herbicide a été appliqué à toutes les plantes. Nous disposons d’une technique moléculaire pour constater l’évolution des différentes étapes. Il est important de dire que ce processus pourrait se faire naturellement si nous avions suffisamment de temps, ce processus pourrait se faire naturellement. Notre objectif est de valider ce processus pour pouvoir le mettre en place pour d’autres plantes.
Les gènes qui nous intéressent sont les EPSP, permettant d’étudier la tolérance au glyphosate. Nous avons identifié d’autres types de mutations, nous travaillons sur la capacité de résistance aux herbicides et aux maladies, dans le but d’analyser leur tolérance. Nous cherchons aussi à augmenter la production d’huile. Les caractéristiques utilisées pour l’agriculture sont un de nos intérêts. Notre objectif principal est de faire réduire l’utilisation des herbicides et des pesticides, car les agriculteurs dépensent énormément d’argent pour leur récolte en produits chimiques. L’utilisation d’une plante résistante permettrait de réduire l’utilisation des produits chimiques. En Europe, l’affaire Clearfield, une des marques déposées de BASF, a remis en cause l’application d’un grand nombre d’herbicide sur les récoltes. Dans l’agriculture conventionnelle, de nombreux herbicides sont utilisés ; en leur proposant des plantes résistantes, les agriculteurs n’utiliseront plus qu’un seul herbicide.
D’ailleurs, le gouvernement canadien et l’industrie du lin canadien nous ont demandé d’étudier ce procédé en 2009. Mais la plante acceptée au Canada n’a pas été acceptée en Europe, car considérée comme OGM. Pourtant, quand nous modifions le génome, nous prenons en considération les problèmes rencontrés par les professionnels.
En ce qui concerne la traçabilité des mutations, nous pouvons identifier nos productions, notamment par les mutations ponctuelles que nous avons faites, mais aussi par l’évolution du génome. Avec le génome complet, nous pouvons dire si nous avons fait la modification ou non. En revanche, nous n’avons pas déposé un brevet sur tout le génome, seulement sur la mutation.
Pour vendre aux États-Unis ou au Canada, le processus d’autorisation est obligatoire pour tous les produits. Au Canada, c’est l’Agence CFIA (Canadian Food Inspection Agency, CFIA) qui effectue les contrôles. Pour l’instant, le colza que nous avons produit est déjà utilisé aux États-Unis, après deux ans d’attente, puis nous devons encore attendre deux ans pour l’autorisation. Ces autorisations sont valables pour tous types de plantes. Les trois agences américaines, très spécifique, permettent l’autorisation de la mise sur le marché, bien que nous n’ayons pas besoin des trois autorisations. L’Union européenne, quant à elle, a refusé ce produit car considéré comme transgénique et donc OGM. En revanche, la technique que nous présentons aujourd’hui, en 2016, est encore nouvelle et n’a pas été testée.
Depuis 2007, nous avons travaillé sur le « SU canola », une canola résistante aux herbicides, ce produit a été autorisé aux États-Unis, nous espérons qu’il le sera au Canada en 2017, et dans les autres pays en 2018. Six pays européens l’ont considéré comme non mutagénèse (donc non soumis aux règles relatives aux OGM). Nos trois programmes de développement sont les suivants : la mutation traditionnelle chimique, la mutation des graines et la mutation par ciblage. Nous avons indiqué aux institutions européennes que les produits obtenus avec ces trois méthodes sont en réalité les mêmes et nous cherchons désormais à développer une plateforme d’activités de six différents produits, incluant la résistance et la tolérance au stress, l’amélioration des rendements, une meilleure qualité des huiles et amidons, et une amélioration à la résistance sur toutes sortes de maladies, puis nous étudions la résistance de la maladie des pommes de terre.
Actuellement dix-huit fongicides différents sont utilisés pour éradiquer les maladies. Nos objectifs sont les suivants : permettre aux plantes une résistance à la sécheresse, puis transformer les autres huiles, lin, colza, pour leur donner les mêmes résistances que l’huile d’olive. Notre technique RTDS est applicable pour tout type de plante, en effet, les mutations ponctuelles pourraient très bien se mettre en place. De plus, nous avons besoin de mutation des cellules pour les comprendre et les introduire dans les gènes ciblés, et démontrer que des conséquences positives sont envisageables. Ainsi, nous envisageons des développements sur d’autres plateformes. Pour le lin, nous avons utilisé CRISPR-Cas9 sans le guide.
Trois types de brevet existent : la séquence de nucléotide ; l’oligonucléotide, ensuite la méthode qui permet de travailler in vitro et faire la mutation ; et enfin la description précise de la plante avec la séquence du gène. Nous pensons que le certificat obtention végétal (COV) fonctionnerait en Europe et avons déjà demandé cet enregistrement.
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M. Samir Elamrani, avocat, partenaire spécialisé en propriété intellectuelle, Wilson Sonsini Goodrich & Rosati.
M. Samir Elamrani, avocat, partenaire spécialisé en propriété intellectuelle, Wilson Sonsini Goodrich & Rosati. Le cabinet a été créé en 1961 au cœur de la Silicon Valley, qui a formé toutes les compagnies technologiques, et que nous représentons majoritairement. Nous sommes 750 avocats, avec la direction générale à Palo Alto. Notre but est de développer les entreprises et leur développement. Nous sommes un cabinet juridique qui accompagne dans leur développement les jeunes pousses (start-up) dont les activités sont les suivantes : deux tiers dans la technologie et la communication et un tiers dans les sciences de la vie, ce qui représente entre 500 et 600 entreprises. Ces-dernières sont en général acquises par des entreprises plus importantes, donc notre but est de les accompagner dans leur développement. Nos clients peuvent être par exemple Google ou des entreprises dans les sciences de la vie comme Caribou – entreprise de Jennifer Doudna –, Juno Therapeutics ou Cibus. En ce qui me concerne, je m’occupe de la propriété intellectuelle, cette activité se subdivise en conseil permettant de développer le portefeuille des brevets, ce que je fais, et intervention en cas de litige. Nous faisons tout, car plus nos entreprises grossissent, plus les problèmes évoluent.
Sur la différence entre l’Europe et les États-Unis concernant les problèmes en lien avec les nouvelles technologies, les procédures et les règles dans le domaine des brevets aux États-Unis se rapprochent du système européen. En effet, la Cour suprême a mentionné, dans les années 1970, que tout ce qui se situait sous le soleil était brevetable lorsqu’elle était modifiée par l’Homme. Cela a encouragé le développement des industries en lien avec les biotechnologies. Les systèmes sont plus contraignants aujourd’hui, alors qu’avant nous pouvions breveter plus facilement. Par exemple, le cas Myriad Genetics demande que beaucoup de modifications soient effectuées et pas seulement ce que nous trouvons dans la nature.
Dans le cas de CRSIPR-Cas9, un litige oppose actuellement le Broad Institute et l’Université de Berkeley. Le système américain était différent du système européen jusqu’en 2013. En effet, auparavant, la première personne qui trouvait une idée et qui la déposait devenait le propriétaire de l’invention. Ainsi, une procédure que l’on nomme « interférence » a été mise en place, où les juges de l’USPTO (United States Patent and Trademark Office) décident de l’inventeur originel. Désormais, ce sont les premiers à déposer qui sont les inventeurs. Dans le cas de CRISPR-Cas9, le dépôt s’est fait avant la modification législative. La procédure se déroule en deux phases : une phase de motion pour décider la revendication sur laquelle la bataille va se faire (qu’est-ce qu’on a inventé ? est-ce que c’est brevetable ?), puis la motion de la revendication (qui a conçu ?). Nous sommes actuellement au cours de cette phase pour déterminer si cette procédure est recevable, une audition se tiendra en novembre 2016 par les juges. Ce matin, George Church a écrit un article sur la synthèse du génome, pour recréer un génome humain par biologie de synthèse. Nous avons vu ce matin la société Twist Biosciences, basée à San Francisco, un de nos clients dont la PDG est la Française Émilie Leproust.
Pour revenir aux auditions des juges en novembre 2016, ce sont les avocats des deux parties, UC Berkeley et Broad Institute, qui présentent les motions. Il s’agit de déterminer si l’interférence continue avec la phase d’antériorité ou ne fonctionne pas, la personne qui est à l’origine de cette découverte ne pouvant être déterminée. Chaque partie dépose des rapports d’experts, aux bureaux de l’USPTO dans ce que nous appelons un litige confiné. La partie adverse peut faire une déposition de l’expert, où ce dernier peut être questionné. Si l’interférence continue après novembre 2016, nous ouvrirons les enveloppes pour voir la date de conception indiquée.
Les incidences sur les entreprises qui utilisent déjà CRISPR-Cas9 à propos de ce litige sur le brevet ne sont pas problématiques. En effet, beaucoup d’entreprises utilisent déjà CRISPR-Cas9, mais quand l’interférence sera résolue, cela pourrait être plus compliqué. Dans ce litige, 99 % des avocats pensent que l’UC Berkeley gagnera ce procès, mais le Broad Institute, le bénéficiaire des brevets actuellement, mène une opération de relation publique en expliquant qu’il ferait des licences très libres pour la recherche. Ce sera aussi le cas pour UC Berkeley.
En ce qui concerne l’aspect thérapeutique, le premier essai thérapeutique sur l’Homme a eu lieu au début de 2016. Cela serait inconcevable pour les industries de ne pas pouvoir poursuivre avec cette méthode. Les investisseurs croient que des licences dans le domaine thérapeutique seront mises à disposition. Il n’y aura pas de blocage, tout le monde pense que cette affaire sera résolue par le biais de compromis. De plus, un prix Nobel sera probablement attribué pour ces technologies, donc cela permettra de résoudre amicalement ce litige.
À Berkeley les droits sont partagés entre l’université et Emmanuelle Charpentier. Une autre possibilité est envisageable, le problème de CRISPR-Cas9 est que nous pouvons cibler que 11 % du génome, le ciblage est une spécificité de CRISPR-Cas9, alors que la technique des TALEN pourrait fonctionner mieux. Les limitations de la technique de CRISPR-Cas9 sont évidentes. CRISPR-Cas9 présente trois phases différentes entre la technologie et l’application pouvant permettre deux brevets différents. Rodolphe Barrangou parle plus clairement de la technologie et des conflits. En effet, des phases existent en fonction des cellules sur lesquelles nous travaillons, les procaryotes. C’est très compliqué car plusieurs phases sont présentes, celles de la conception et de l’ARN. Cette interférence se fera sur une revendication modèle sur laquelle une bataille sera lancée, et qui sera assez large mais ne pourra couvrir les anciennes technologies (TALEN…).
Le certificat d’obtention végétale (COV) n’existe pas aux États-Unis, bien que deux systèmes de brevet pour les plantes prévalent. Le premier permet un brevet normal sur les OGM, c’est le plus courant et le plus large, le second est un brevet spécifique sur les plantes avec des restrictions spécifiques. Avoir les deux est extrêmement important.
En ce qui concerne les cellules CAR-T, ce sont des récepteurs de cellules qui permettent de tuer les cellules cancéreuses, comme les cellules NK. La société Innate Pharma SA, basée à Marseille, travaille en ce domaine.
Sur le CRISPR-Cas9 et la modification ciblée du génome (genome editing), ce sont des avancées incroyables. Désormais nous sommes dans un autre monde comparé aux cinq dernières années. Nous pouvons faire des choses extraordinaires et changer nos vies, la santé de l’être humain. Si vous pouvez faire muter certains gènes pour lutter contre le cancer ou contre d’autres bactéries grâce à CRISPR-Cas9, cela changera votre vie. Les personnes ont eu l’électricité, l’accès à l’eau, l’assainissement puis les nouvelles technologies, cela fait partie de l’avancée de la connaissance de l’Homme. C’est une révolution. CRISPR-Cas9 et d’autres technologies permettront de guérir des maladies ou de prémunir de virus comme Ébola ou Zika.
Pouvons-nous dire qu’il s’agit d’une « autopublicité » des inventeurs de CRISPR-Cas9 ? Quand les personnes sont transplantées, il faut faire une suppression immunologique, et les organes sont généralement rejetés, donc une thérapie basée sur l’immunologie qui permettrait de garder sa fonction serait une avancée très importante. Toutes ces recherches vont évoluer, CRISPR, CAR-T ou la biologie de synthèse, donc la question que devront se poser les pays est la suivante : veulent-ils faire partie de cette avancée ? Et si oui avec quels garde-fous ? Il ne faut pas avoir peur de la recherche en elle-même. La thérapie immunologique contre le rejet serait une grande révolution. L’aboutissement de l’avancée des autres technologies (nanotechnologies…) est inéluctable.
Nous avons fait la plus grande entrée en bourse pour une entreprise sur les biotechnologies, pour un appel de fonds. Les aspects classiques ou les thérapies conventionnelles ont un effet d’entraînement et attirent beaucoup d’argent, comme les diagnostics, la combinaison de molécules. À San Francisco ou Boston, des infrastructures ont été créées pour répondre à cet engouement. Les techniques précédant CRISPR-Cas9 ne sont pas dépassées. Ce matin, un article paraissait sur la synthèse d’un grand nombre de gènes. Pour nous, le principal problème sera financier, notamment celui de l’investissement, un capital nécessaire pour les sociétés, puis le problème du remboursement pour le système de santé.
Concernant l’agriculture, CRISPR-Cas9 permettrait de produire des aliments non OGM, ce qui deviendrait un commerce crucial. L’Europe n’invoquerait plus les OGM, car CRISPR-Cas9 est une alternative non OGM. Au Brésil, 95 % de l’agriculture est OGM. Un impact de CRISPR-Cas9 sur les plantes et l’agriculture est évident, mais surtout l’environnement des plantes, comme les moustiques par exemple, et un impact en aval avec des moyens de produire de l’énergie. CRISPR-Cas9 est une évolution qui conduit à une révolution.
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M. Pradeep Khosla, président d’université (Chancellor), université de Californie San Diego (UCSD).
M. Pradeep Khosla, président d’université (Chancellor), université de Californie San Diego (UCSD). L’UCSD n’a que 56 ans et nous avons des subventions à hauteur de 1,1 milliards de dollars pour la recherche, nous plaçant au cinquième rang du pays. Nous effectuons des recherches fondamentale et industrielle. Je mets en place actuellement un programme de 100 millions de dollars, qui permettra d’éradiquer la malaria en Afrique et en Inde, de développer des nouvelles technologies pour la tuberculose et enfin développer des nouvelles générations de plantes. Avec Ethan Bier qui travaille sur le guidage génétique (gene drive), nous sommes le numéro un dans le monde sur ce type de développement. De plus, nous avons un autre projet de 200 millions de dollars pour travailler sur les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, autisme). Nous voulons travailler avec les universités et les gouvernements français, car il s’agit d’un problème national plutôt qu’universitaire.
Sur les structures permettant de participer à ces partenariats, on peut mentionner l’IRD, avec la malaria, et l’INRA, notamment avec l’active gene editing, pour la résistance sans médicament.
Le travail sur les maladies neurodégénératives est une priorité en France. À l’UCSD, nous sommes innovants car nous pensons qu’il faut d’abord travailler sur la bioéthique plutôt que la technique, d’où la création de l’Institut des pratiques ethniques (Institute of Practical Ethics). Nous allons embaucher huit scientifiques qui travailleront sur la bioéthique en lien avec les OGM. Si nous prenons l’exemple de la malaria en Inde, cette recherche, qui se fait actuellement par le biais d’instituts privés, doit être menée avec l’appui de l’État, car des aspects politiques entrent en jeu. Nous devons développer l’implication au niveau des pays.
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M. Ethan Bier, professeur en biologie cellulaire et du développement ; et M. Valentino Gantz, post-doctorant, université de Californie San Diego (UCSD).
M. Ethan Bier, professeur en biologie cellulaire et du développement, UCSD. Un élément génétique a été coupé par CRISPR-Cas9, l’enzyme Cas9 permet de couper à un endroit désiré. L’idée que Valentino Gantz a eue est la suivante, mettre ces deux éléments ensembles pour couper l’ADN. Cet élément permet aux deux chromosomes de se copier, avec le guidage génétique (gene drive), se différenciant des lois de l’héréditié de Mendel, où la modification souhaitée ne se fait qu’à 50 %. Ainsi nous pouvons prendre l’élément et le mettre avec un autre ADN, capable de bloquer la progression de la malaria, dans une chaine unique d’anticorps, où les parasites sont attachés. Notre collègue, Anthony James, de l’université de Californie, Irvine, a désigné un élément génétique qui produit deux anticorps, en assemblant les anticorps qui bloquent la malaria. Quand Valentino a eu son idée, nous envisagions de les faire rencontrer, lui et Anthony James, pour prendre le concept pour mieux combattre la malaria, et les introduire dans les moustiques. Cette technique prendra dix générations de moustiques (un à deux ans) pour éradiquer de 1 % jusqu’à 100 % des moustiques porteurs du virus.
Ainsi deux idées émergent, l’idée de tuer le moustique, méthode avec des pesticides, qui ne semble pas correcte car ce n’est pas stable, on doit renouveler le traitement, et cela coûte plus cher. De plus, tuer tous les moustiques aurait un impact négatif sur l’environnement. Pour nous, la méthode développée par Anthony James serait plus bénéfique. En effet, les moustiques restent vivants mais ne sont plus porteurs de la maladie, car le virus inocule la malaria. Pour chaque espèce, nous développons un élément génétique. En général ce sont les femelles qui sont porteuses du virus, donc, pour éviter l’invasion, nous préférons modifier le moustique plutôt que le supprimer. Ainsi les moustiques porteurs du virus pourront transmettre les anticorps. Cette méthode se différencie par l’endroit d’insertion de CRISPR-Cas, car la séquence d’ADN est différente d’une espèce à l’autre. La preuve de concept a été faite en changeant la couleur des yeux des moustiques. Nous considérons que l’application doit maintenant passer par l’expérimentation au champ (un an), puis obtenir les autorisations règlementaires (d’ici cinq ans).
M. Valentino Gantz, post-doctorant, UCSD. Nous avons l’autorisation de le faire en laboratoire mais pas encore sur le terrain.
M. Ethan Bier. Les anticorps ne peuvent pas changer et ne font pas partie du génome. Nous dénombrons deux types d’anticorps. L’un connu est détenu par la société Oxitec, dont l’élément génétique ne peut se disperser, et met en place un processus de stérilisation des moustiques. Le problème avec cette méthode est que les femelles ne sont plus productives, donc le nombre de moustiques baisse. À la différence des radiations, ils ajoutent des éléments génétiques qui permettent d’obtenir le même résultat. Ils l’utilisent au Brésil puis souhaitent l’utiliser pour des essais en Floride. La FDA a accepté, mais les habitants de Floride ne veulent pas que ces essais se fassent chez eux, car ils ne connaissant l’impact que cela pourrait avoir.
Le risque de contamination n’est pas très présent car les moustiques présentent des variances au sein même d’une espèce, donc imaginez entre les espèces, la génétique est encore plus différente, par conséquent dans un contact avec les plantes la contamination ne peut se faire. La transmission peut se faire par accouplement des moustiques, mais il est impossible de transmettre cette génétique. Quand la méthode ne fonctionne pas, cela représente 1 %, qui peut ainsi rendre le processus résistant, or cela fonctionne à 99 %, et pour éradiquer la malaria il faut seulement 90 %. En revanche, en cas d’échec, il sera possible de faire des mutations qui rendent résistant des gènes. À terme ce n’est pas grave, car ils ne peuvent pas se disperser, le 1 % seul ne produit aucun effet, ce sont les actifs qui peuvent contaminer les autres.
Les gens ont peur, ce qui ralentit la mise en place du processus. Mais quand nous réfléchissons aux conséquences que cela pourrait avoir, le pire serait en réalité de tuer les moustiques, donc cela n’impactera pas l’environnement, et le fait de tuer les moustiques est peu probable, bien que cela puisse arriver. Le danger est exagéré. Nous pouvons utiliser cette technologie sur d’autres mammifères, ce qui peut être problématique pour l’environnement, car la technique peut aussi être applicable sur les mammifères, mais cela prendra aussi dix générations. En revanche, nous ne l’avons pas encore fait avec CRISPR-Cas9.
M. Valentino Gantz. C’est une méthode précise et très contraignante.
M. Ethan Bier. À une question sur les effets hors cible : les mutations vont être introduites dans le génome, si le taux de mutation est important et que nous le détectons, le moustique pourrait être détruit, mais ce n’est pas un problème. De plus, les enzymes coupent à l’endroit demandé et ciblée par ladite enzyme, ne pouvant s’étendre aux autres gènes. Désormais de nouvelles versions de Cas9 apparaissent, permettant de couper à deux endroits. L’idée que la mutation se fit davantage pour les moustiques est en réalité un processus déjà présent dans la nature (soleil…), par le phénomène des modifications monogéniques qui détruisent le gène. Donc Cas9 n’influencerait pas davantage les mutations naturelles et permettrait de cibler et de faire disparaitre la mutagenèse.
Sur ce sujet, l’acceptation du public est une bonne question. En effet, si nous avons un risque génétique déclaré, et que nous pouvons guérir le cancer de cette manière, les individus seraient réceptifs à cette méthode. Par ailleurs, les États-Unis et l’Europe dictent aux autres pays en développement la conduite à adopter. Oui, le risque est présent, mais si nous ne faisons rien, près de 650 000 personnes meurent de la malaria chaque année. Selon moi, le fait de ne pas désirer de faire cela doit nécessiter une bonne raison. Aux Comores, quelques cas de malaria sont connus, tout comme Mayotte et quatre autres îles, et ce serait des terrains parfaits pour faire des essais. Je ne comprends pas pourquoi en France les gens sont contre les OGM.
M. Valentino Gantz. Une chose que je voudrais dire, si vous utilisez les pesticides, aucune distinction n’est faite, et pourtant cela extermine un grand nombre de moustiques, alors qu’avec notre méthode nous ciblons l’espèce souhaitée.
M. Ethan Bier. Si nous comparons aux attaques de l’Homme sur la Terre qui ne sont pas contrôlée à notre méthode, celle-ci est plus mesurable, même si le risque n’est pas connu. Les essais faits au Brésil et le fait de travailler avec Oxitec semblent compliqué. En effet, ils tuent les moustiques, mais nous pourrions envisager une collaboration. Pour la malaria aux Comores, nous avons un collaborateur qui travaille en biologie dans cette région.
Concernant une possible réglementation internationale sur le guidage génétique (gene drive) : le protocole de Carthagène, interdit le transport des OGM d’un pays à l’autre. Vous devez savoir que notre moustique est considéré comme tel. Après, à la question « existe-t-il un organisme international en charge de ces régulations ? », je ne crois pas, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pourrait en avoir la charge. En effet, Anthony James a travaillé avec cette organisation et ils ont cadré l’évolution du guidage génétique (gene drive) sur dix ans. En revanche, ils avaient l’idée mais pas la possibilité. De plus, nous avons participé à un forum discutant de ces possibilités de règlementation aux États-Unis. Si l’OMS ou l’ONU arrivaient à être d’accord pour que cette méthode soit possible et acceptable, cela serait une évolution. Mais le problème provient de la multitude d’opinions dans le monde en défaveur des OGM. Si les parties se mettent d’accord et sont capables de trouver un accord, cela serait fantastique, mais s’agira-t-il d’un organisme privé, public, d’un État ? Cela démontrera que ces méthodes peuvent fonctionner. Cependant il faudrait une demande d’un pays d’Afrique touché par la malaria pour enclencher le processus.
M. Valentino Gantz. En Afrique de nombreuses espèces sont présentes, ce qui rend le processus compliqué.
M. Ethan Bier. Il faut choisir une île avec une seule espèce de moustique présente. En Californie, des cas de malaria existent, ainsi des universités travaillent sur ce cas (Berkeley, Davis,…). Quatre réunions sont prévues avec ces universités pour discuter de ce sujet. L’objectif est de créer un type de moustique capable d’aller tuer les autres.
En ce qui concerne le développement de CRISPR-Cas9, Jennifer Doudna a une idée pour l’utiliser en touchant l’ARN et ainsi retirer le virus. Si cela fonctionne, nous pourrions retirer le problème. C’est la nouvelle technique PAMmer, pouvant toucher plusieurs ARN à la fois, puis ARN-Interférent, des séquences de l’ARN qui ont la possibilité de tuer le pathogène. Mais nous recherchons une nouvelle méthode qui n’est pas forcément stable. Nous ne pensons pas que le guidage génétique (gene drive) puisse guérir ce type de virus en réalité. Pour l’instant nous avons fait la cassette sur la malaria, et nous collaborons avec deux autres techniques pour travailler sur Zika, sur la dengue. Au départ nous avons travaillé en laboratoire. En ce moment nous faisons des essais sur des mouches.
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Center for Ethics in Science & Technology, université de Californie San Diego (UCSD) : M. Michael Kalichman, cofondateur du centre ; et Mme Mary Devereaux, bioéthicienne et directrice adjointe du UCSD Research Ethics Program.
Mme Mary Devereaux, bioéthicienne et directrice adjointe du Research ethics program, UCSD. Je suis une philosophe de formation et bioéthicienne, je travaille depuis dix-sept ans sur les problèmes éthiques. Depuis que Valentino Gantz et Ethan Bier ont publié leur article sur CRISPR-Cas9, je m’intéresse à ce sujet. En France et aux États-Unis, de nombreuses discussions ont eu lieu sur les avantages et les inconvénients sur cette technologie.
M. Michael Kalichman, cofondateur du Center for Ethics in Science & Technology, UCSD. Je suis un scientifique qui ne fait que de la science, mais la philosophie m’intéressait, donc nous nous sommes retrouvés avec Mme Mary Devereaux à un point de jonction entre ces deux disciplines. Ma thèse fut un travail en neuropharmacologie et, depuis les vingt dernières années, j’ai travaillé sur les questions éthiques dans les sciences. Je me concentre sur les discussions avec le grand public et le questionnement éthique avec les chercheurs.
Mme Mary Devereaux. Nous avons développé des présentations dans l’université pour les scientifiques, comme des ingénieurs en biologie avec le grand public.
M. Michael Kalichman. Je pourrais définir le grand public pendant la prochaine heure : pour moi, ce sont des personnes n’appartenant pas à un comité scientifique, n’appartenant pas à la communauté scientifique.
Mme Mary Devereaux. En fait, nos conférences attirent des personnes qui choisissent le sujet, en fonction de leur intérêt personnel.
M. Michael Kalichman. La modification de gènes a toujours existé, ce dont il est question actuellement est que les techniques ont changé et d’examiner ce qu’elles peuvent apporter.
Mme Mary Devereaux. Le fait que la technologie soit désormais plus simple et plus économique ne change pas le débat, et surtout l’idée de l’éthique, qui existait depuis longtemps.
M. Michael Kalichman. Vous pourrez poser des questions sur deux points. Le premier est la règlementation : que peuvent faire les scientifiques pour la science, quelles sont les contraintes qui existerait dans ce développement de la science ? Le deuxième point, est la relation avec le public en ce qui concerne les nouvelles technologies. Au fur et à mesure que la science devient plus complexe, il est plus difficile d’expliquer au public ces technologies. J’espère que la France est plus avancée qu’aux États-Unis. Le fait qu’au sein du parlement certains aient un doctorat et soient scientifiques est un bon signe pour la France.
Mme Mary Devereaux. De la même manière, peu de scientifiques siègent au Congrès américain, ce qui est regrettable, seuls des experts viennent témoigner. Aux États-Unis, le public est contre les nouvelles technologies, notamment CRISPR-Cas9 et la modification ciblée du génome (genome editing).
M. Michael Kalichman. Je suis conscient qu’en Europe des groupes anti-OGM sont présents, notamment en France. Les disparités entre États américains et le fait de travailler à l’échelle fédérale ne nous permet pas d’intervenir, mais nous parlons beaucoup avec des politiques dans d’autres États. Aucune action n’est envisagée, bien qu’aucune discordance entre les États se manifeste.
Mme Mary Devereaux. La recherche sur les embryons est interdite au niveau fédéral, mais que les États peuvent faire ces recherches s’ils le désirent, comme la Californie. Aucune loi n’interdit le gene editing pour l’instant aux États-Unis.
M. Michael Kalichman. En réalité, nous avons plus de manifestations contre l’utilisation des animaux ou d’autres sujets qui font débats, comme l’avortement, l’utilisation des embryons, des cellules souches, que pour la modification ciblée du génome (genome editing). Les revendications portent davantage pour l’étiquetage des produits, car les individus veulent savoir ce qu’ils mangent.
Mme Mary Devereaux. L’étiquetage des produits est toujours débattu, nous n’avons pas le résultat de ces débats en Californie.
M. Michael Kalichman. Le débat sur le gene editing existe en Floride, car des individus préfèrent être piqués par un moustique porteur de maladie que par un moustique génétiquement modifié. En réalité, certaines personnes ont peur de la science, alors que d’autres ont confiance en elle, c’est la division actuelle du monde.
Mme Mary Devereaux. En janvier 2016, une conférence a eu lieu sur la modification ciblée du génome (genome editing) et les moustiques transmetteurs de différentes maladies et virus tels que Zika, la malaria, laissant transparaitre deux sortes de présentation. Les technologies étaient plus facilement acceptées chez les personnes proches de la FDA que par les scientifiques.
M. Michael Kalichman. Nous soutenons l’éducation pour parler de ces technologies, mais cela n’est que la moitié du problème. Ainsi, des études dans certains pays visent à introduire des programmes de test de ces technologies, mais des individus sont encore contre ces procédés. Deux domaines ont été explorés. L’action directe fut de développer des programmes pour parler de ces technologies au public, nous demandions s’ils préféraient être piqués par un moustique génétiquement modifié ou un moustique porteur de la malaria. Ce programme a eu un impact : ils préfèrent être piqués par un moustique génétiquement modifié, sachant que nous leur avions indiqué au préalable que cela fonctionnait. L’autre domaine concernait la façon dont les scientifiques pouvaient entendre les demandes et les peurs du public et faire avec. Je ne pense pas que la modification ciblée du génome (genome editing) génère des craintes en lien avec des revendications religieuses.
Mme Mary Devereaux. En fait, peu d’opposition furent observées sur la question des maladies humaines, mais davantage lorsqu’il s’agit de modifier l’être humain.
M. Michael Kalichman. Le fait de passer à l’utilisation de ces technologies sur l’être humain est en réalité très différent.
Mme Mary Devereaux. Je suis éthicienne clinique, donc je pense que développer le séquençage clinique pour traiter les maladies des enfants, comme dans d’autres domaines, serait intéressant. Dans les conférences auxquelles nous participons, deux aspects ressortent sous la forme de peur : en premier lieu si la technologie ne fonctionnait pas et les aspects néfastes que cela engendrerait, en deuxième lieu, si celle-ci fonctionne, que faire face à une utilisation malveillante de l’ingénierie génétique des mammifère ou autres applications.
M. Michael Kalichman. Pour vous, en France, il serait utile d’expliquer au public l’étendu de ces techniques, ce qu’il est possible de faire et avec les conséquences.
Mme Mary Devereaux. À la question de savoir si la fixation de limites règlementaires pourrait diminuer les peurs, je pense que le meilleure modèle auquel nous pouvons penser est celui des cellules souches embryonnaires, avec une législation dans laquelle les scientifiques et les députés peuvent revoir les propositions, poser des restrictions et définir les financements.
M. Michael Kalichman. Le débat public devrait s’organiser et être introduit comme des lieux de discussions pour expliquer plus en amont ces nouvelles techniques. Plutôt que d’avoir un débat d’idées, il faudrait davantage voire cela comme une opportunité d’éduquer les individus à ces nouvelles technologies. Ainsi, je vais vous proposer une manière concrète d’organiser ce genre de débat en évitant que cela devienne un débat entre les « pour » et les « contre ». Je ne pense pas que cela plaira aux scientifiques, mais cela leur sera bénéfique. Lorsque des scientifiques reçoivent des financements du gouvernement, ils devraient aller dans des institutions, des écoles, pour discuter de la science et expliquer leur recherche. Certains scientifiques savent communiquer et d’autres non, donc le but est de trouver ceux qui savent le faire. C’est un processus complexe, car beaucoup de gens ne savent pas ce qu’ils font et ne savent pas communiquer, donc les étudiants de master ou les doctorants doivent apprendre à communiquer davantage sur leur sujet.
Mme Mary Devereaux. Plus nous incitons les étudiants à parler de leur recherche, plus ils seront capables de participer à l’éducation du public sur ces sujets. Lors du colloque avec la communauté scientifique sur les biotechnologies, nous avons eu des scientifiques à la retraite qui ont pu commencer à discuter avec le public, permettant une plus grande interaction avec la salle.
M. Michael Kalichman. Ce n’est pas facile d’en arriver là, mais nous devons faire la différence entre un journaliste ou un communicant scientifique et les scientifiques, car ils ne communiquent pas de la même manière. Il est important pour un scientifique de communiquer des faits de sciences, mais surtout qu’il est un être humain réel, et non dans son laboratoire. Je crains qu’aux États-Unis, comme en France, un fossé se creuse entre la science et le public, et que le manque de dialogue ne creuse davantage ce fossé.
Mme Mary Devereaux. Nous parlons beaucoup avec les scientifiques, car nous sommes considérés comme des experts en éthique. Nous ajoutons des éthiciens en recherche pour aider les scientifiques à développer la communication sur les préoccupations ou les incompréhensions du public.
M. Michael Kalichman. À San Diego nous faisons les choses différemment qu’ailleurs dans le pays. Les règlementations sont importantes, mais sont particulièrement difficiles. Quand elles sont trop spécifiques, elles ne s’appliquent pas à beaucoup de choses. Quand elles sont trop générales, elles ne veulent rien dire. Cela semble important lorsque nous parlons de technologie ou de science. Il faut faire la distinction entre la modification ciblée du génome (genome editing) chez l’être humain et les autres organismes vivants. Aux États-Unis et dans le reste du monde, les personnes sont préoccupées par l’utilisation de la modification ciblée du génome (genome editing) sur l’être humain. Il serait intéressant de commencer à interdire la modification ciblée du génome sur l’être humain, en indiquant que nous pouvons modifier une partie mais pas l’ensemble.
Concernant ceux qui ont des maladies génétiques et le fait que d’autres personnes peuvent décider pour eux de ce qui est permis ou pas : nous ne souhaitons pas qu’on puisse intervenir dans ce domaine tant que la science ne sera pas sûre. Cela fait de nombreuses années que des changements sur l’embryon humain existent par l’intermédiaire des mariages arrangés. Mais les vrais changements qui arrivent, de nature génétique, ne devraient pas être autorisés à ce jour sur les êtres humains. Un jour peut-être…
Mme Mary Devereaux. Je ne suis pas vraiment d’accord, je pense aux différents tests cliniques sur des êtres humains. Ils sont soumis à autorisation de la FDA ou d’autres organismes. Il ne faut pas interdire une technique qui de toute évidence pourrait être financée de façon privée ou se délocaliser dans d’autres pays.
M. Michael Kalichman. Ce que Mary dit est exact. Ce sont des technologies qui ne sont pas vraiment différentes de ce qui existent déjà ou de ce qui est déjà utilisé. Ce n’est pas parce que quelque chose peut être fait ou va être fait, qu’il va se réaliser. Peut-être ne faut-il pas aller vers les nouvelles technologies pour lesquelles nous n’avons pas toutes les connaissances maintenant, mais il s’agit de mon opinion personnelle. Ma suggestion, concernant les règlementations sur la science, serait d’attendre d’avoir un processus d’examen au cas par cas. Par exemple, si UCSD déclare que nous pouvons faire de la modification ciblée du génome (genome editing) sur des moustiques, cela serait une question différente de le faire sur des souris. Les expériences peuvent avoir des résultats différents selon que nous souhaitions des souris aux yeux verts ou résistantes à des virus.
Mme Mary Devereaux. La réversibilité devrait être discutée entre les scientifiques, car si le processus s’avère plus compliqué que prévu, nous devrions pouvoir y remédier.
4. San Francisco (5 et 6 juin 2016)
Dîner-débat : Mme Nathalie Dubois-Stringfellow, vice-présidente, gestion et développement des produits, Sangamo BioSciences ; M. Christian Vaisse, professeur à université de Californie San Francisco (UCSF) ; M. Jacques Mallet, UCSF et Institut du cerveau et de la moelle épinière à Paris ; M. Dominique Loqué, directeur de recherche au Joint BioEnergy Institute et chercheur affilié au Lawrence Berkeley National Laboratory et au Synthetic Biology Institute de l’université de Californie Berkeley ; M. Didier Perez, entrepreneur ; M. Romain Rouet, post-doctorant à l’université de Californie Berkeley.
Mme Nathalie Dubois-Stringfellow, vice-président, gestion et développement des produits, Sangamo BioSciences. Sangamo BioSciences est la première entreprise au monde à avoir fait des essais cliniques avec la modification ciblée du génome (doigts de zinc). Les travaux ont porté sur le VIH, les hémophilies B et A et facteur 8 et le syndrome et la maladie de Hunter (deux maladies génétiques rares pour lesquelles il manque une protéine, elles nécessitent des injections de six heures toutes les semaines). Les premières annonces seront faites début 2017.
CRISPR-Cas9 est arrivé comme une bombe (laboratoires, media), aux dépens de la technologie des doigts de zinc, qui reste encore très actuelle. Ce sont maintenant trois ou quatre technologies qui coexistent, on verra dans dix ans qui aura pris le dessus. CRISPR-Cas9 présente un problème d’effets hors cible et n’est pas aussi précise que les précédentes technologies. Mais CRISPR-Cas9 est un outil extraordinaire qui a révolutionné la recherche.
M. Christian Vaisse, professeur d’université, UCSF. Mes recherches portent sur les déterminants génétiques impliqués dans le déclenchement et la progression de maladies métaboliques multifactorielles telles que l’obésité et le diabète de type 2, ainsi que de comprendre l’impact des mutations.
Avec CRISPR-Cas9, on peut modifier très facilement le génome, y compris sur des embryons. La question importante est donc d’en évaluer les conséquences. CRISPR-Cas9 m’a permis de diviser le temps de mes expériences par trois (de 18 mois à 6 mois) et le coût par six. Mais CRISPR-Cas9 n’est qu’une technique de plus qui fait la une des media. Les questions éthiques posées par CRISPR-Cas9 préexistaient, il est seulement possible d’aller plus vite. La vitalité des entreprises américaines est supérieure à celle des françaises. L’échec dans la création d’entreprise n’est pas rédhibitoire, il est même valorisé. En France les polytechniciens sont formatés pour gagner le plus d’argent possible tout de suite dans une grande entreprise.
M. Jacques Mallet, UCSF et Institut du cerveau et de la moelle épinière à Paris. Mes recherches portent actuellement majoritairement autour des liens entre nutrition et régulation de l’expression génique, ainsi que sur le développement de thérapies géniques pour les maladies neurodégénératives et psychiatriques.
CRISPR-Cas9 a permis une avancée dans les recherches sur les cellules CAR-T et le concept de suicide de gènes. Il reste à résoudre le problème des effets hors cible. Ces technologies ont un coût très élevé qui n’est pas à la portée de tous. Où se situe la frontière entre soin d’une maladie et augmentation des capacités ? Avec l’apparition de CRISPR-Cas9 se pose la question du maintien de la prédominance de Monsanto.
M. Dominique Loqué, directeur de recherche au Joint BioEnergy Institute et chercheur affilié au Lawrence Berkeley National Laboratory et au Synthetic Biology Institute de l’université de Californie Berkeley. Mes recherches sont principalement axées sur l’optimisation du développement des plantes et des caractéristiques de la biomasse dans des buts de production de production de bioénergie et de plantes énergétiques. Pour ce faire, je développe une série d’outils issus de la biologie de synthèse, afin de modifier métaboliquement et/ou génétiquement les plantes en ce sens.
L’utilisation de CRISPR-Cas9 après les doigts de zinc et TALEN permet de réduire le nombre d’expériences. Des projets concernent la fixation de l’azote par le blé.
M. Didier Perez, entrepreneur. J’ai fondé en 2007 Eureka Genomics, société produisant des tests de séquençage génétique dans un but de diagnostic (cancers, maladies infectieuses, etc.).
M. Romain Rouet, post-doctorant, université de Californie Berkeley. Je travaille depuis janvier 2015 dans le laboratoire de Jennifer Doudna, où je poursuis des recherches sur l’expression et la purification d’anticorps, ainsi que la production de nouveaux types d’anticorps. Je ne suis pas passé à CRISPR-Cas9.
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Mme Jennifer Doudna, professeure, université de Californie Berkeley, co-découvreuse de la technologie CRISPR-Cas9.
Mme Jennifer Doudna, professeur à l’université de Californie Berkeley. La technologie CRISPR-Cas9 est une révolution, en ce qu’elle rend plus facile, plus rapide et moins coûteuse les modifications de l’ADN cellulaire, en particulier les changements précis du génome humain. Les technologies antérieures permettaient certes d’apporter des modifications à l’ADN, mais elles étaient plus difficiles, prenaient plus de temps et étaient plus couteuses.
CRISPR-Cas9 ne modifie pas la situation réglementaire car ce qui est fait actuellement pouvait l’être aussi dans le passé, mais avec plus de difficulté. Cela signifie donc qu’il nous faut mieux apprécier la facilité avec laquelle nous pouvons utiliser cette technologie.
Cette nouvelle technologie rendra très bientôt possible l’intervention sur les cellules germinales de l’homme. Quatre pays ont légalisé l’embryon humain dans son utilisation sur le génome humain, pas de façon clinique (pas de « bébé CRISPR »), mais dans un but de recherche sur le développement humain : la Chine, la Suède, le Royaume-Uni et le Japon. Si cela continue de façon positive, avec des résultats encourageants, la pression montera de différentes parts pour s’en servir au niveau clinique, afin de faire des modifications sur les cellules germinales humaines. J’ai reçu moi-même des messages électroniques de personnes qui souffrent de maladies génétiques. Mais c’est une technologie puissante qu’il faut considérer avec sérieux lorsque l’on passera à son application clinique.
Nous n’avons pas voulu utiliser le mot moratoire, car cela aurait signifié une réglementation qu’il aurait été difficile de faire respecter au niveau international. Les cultures, les droits sont différents sur les différents continents, et il faut comprendre ces différences.
Mon objectif personnel est de discuter et d’expliquer cette technologie, afin de dire ce qu’on peut d’ores et déjà en faire et ce que l’on va pouvoir en faire à l’avenir. Ces discussions encourageront les gouvernements à décider s’il faut légiférer ou si l’on peut considérer que la législation en vigueur est suffisante. Je n’ai pas la réponse.
Aux États-Unis, je pense que la législation est suffisante, à ceci près que la recherche sur l’embryon ne peut être financée avec des fonds fédéraux, elle n’est possible qu’avec des fonds privés ou étatiques. Ainsi, l’État de Californie finance l’Institut californien pour la médecine régénérative (California Institute for Regenerative Medicine – CIRM), ce qui permet à des scientifiques d’utiliser CRISPR-Cas9. La Californie pourrait donc devenir le premier État à financer ces recherches aux États-Unis.
La convention d’Oviedo est désirable mais peu probable. En effet, aux États-Unis, de fortes divergences d’opinions empêchent une prise de position au niveau international, entre ceux qui estiment que c’est une idée formidable pour soigner des maladies, et ceux qui ne souhaitent pas que l’on touche à l’entité humaine ni que l’on modifie l’ADN des embryons.
Au Royaume-Uni, le don de mitochondrie est autorisé. Cette technologie est importante pour un petit groupe de patient, a montré son efficacité et permet de réduire la souffrance humaine.
Je pense qu’un jour on pourra corriger les anomalies du génome d’une cellule en formation, pour l’implanter dans une cellule germinale. Au sein de mon laboratoire, je ne travaille pas sur des embryons humains, mais j’ai pu grâce au système CRISPR-Cas9, corriger la mutation sur des cellules de maladie telle que la chorée d’Huntington. Il est donc possible grâce à cette technologie d’éradiquer une maladie génétique en modifiant une cellule et transmettre cette modification à sa descendance.
La question de la limite à ces pratiques doit être discutée aux États-Unis, je n’ai pas de réponse. Il existe par exemple des cliniques où il est possible de choisir le sexe de l’enfant, alors que dans d’autres cela n’est pas possible ; il est envisageable qu’un jour des caractéristiques plus précises puissent être demandées (variations naturelles, taille, capacité intellectuelle…). Or, actuellement aux États-Unis la base de ces décisions n’est pas claire d’où l’importance de discuter de cette question des limites à apporter.
Cette nouvelle technologie pourra être utilisée pour faire des choses exceptionnelles mais la scientifique que je suis s’est rendu compte de la puissance de cette technologie. J’ai compris d’emblée, avec Emmanuelle Charpentier, qu’il s’agissait d’une découverte importante et qu’il fallait parler de cette découverte et de ses impacts sur les végétaux, les animaux, l’environnement et l’homme. Les modifications génétiques effectuées sur des singes m’ont beaucoup frappée. Mais je n’ai pas peur, je suis optimiste. Nous devons discuter des implications de cette technologie sur les règlementations ou les directives.
J’ai été présente au sommet international de décembre 2015 à Washington sur la modification ciblée du génome humain, avec George Church, avec des représentants du Congrès et des agences gouvernementales. Cette réunion était ouverte au public. La scientifique que je suis, a été étonnée, la salle était pleine et les personnes présentes ont manifesté beaucoup d’intérêt et posé de bonnes questions. J’ai constaté un réel engouement, un réel désir de comprendre la science de la part de personnes qui ne sont pas scientifiques. Les personnes en charge des questions règlementaires, les parlementaires, veulent comprendre et être responsables. Plus de réunion de ce type seraient donc très utile, au niveau national comme international. Mais je pense que la signature d’un accord international de type Sommet de la Terre ou COP21 serait difficile à obtenir.
J’ai fondé une société, nommée Caribou, qui possède une technologie de plateforme qui cherche à améliorer l’utilisation de l’édition du génome et de certaines protéines qui ont un rapport avec CRISPR-Cas9 dans l’édition du génome et dans l’établissement des diagnostiques. Cette société travaille dans des domaines qui ne relèvent pas de la thérapie humaine et entretient des partenariats avec l’agriculture et l’industrie.
Actuellement, je travaille sur l’amélioration de l’utilisation de la technologie CRISPR-Cas9 et tout particulièrement sur la façon de l’apporter dans différent type de cellule, ainsi que l’édition des protéines sur des tissus adultes où il pourrait y avoir des avantages thérapeutiques. Cependant nous ne travaillons pas sur des embryons ni sur des cellules germinales mais sur des cellules somatiques.
Les moustiques sont porteurs de beaucoup de souffrance, comme la malaria ou le virus Zika. Il serait donc utile de pouvoir contrôler la dispersion des maladies en apportant une modification génétique comme on l’a déjà fait dans d’autre domaine, soigner serait alors possible en modifiant l’ADN, ce qui serait à mon avis formidable. Cependant, il faut comprendre comment le guidage génétique (gene drive) fonctionne ; il faut apprécier l’impact sur l’environnement. Je partage l’avis de George Church à ce sujet, car en effet il est important d’être en mesure d’arrêter le phénomène, il faut pouvoir se préserver systématiquement une réversibilité.
La sophistication de la technologie permet d’utiliser une petite quantité de ces molécules modifiées de façon ciblées. Après les premiers travaux sur les cellules cancéreuses, qui avaient une capacité de réparation anormale, notre travail sur les cellules primaires, ainsi que la recherche observée dans d’autres groupes, montrent que le niveau d’effets hors cible est très faible, et même difficile à détecter. La technologie est très précise.
À moyen et court terme, la science progresse très rapidement. J’ai parlé avec beaucoup de chercheurs qui sont « nerveux » au sujet du guidage génétique (gene drive) et qui refusent ce genre de travaux dans leur laboratoire. Les chercheurs feront attention avant d’appliquer cette technologie, comme dans le cas des cellules germinales.
CRISPR-Cas9 permettra des retombées très positives pour la reprogrammation du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses. Ce fut une occasion très intéressante de voir des sociétés possédant le brevet pour CRISPR-Cas9 ou qui travaillent en partenariat avec notre compagnie pour s’en servir dans les recherches sur l’immunothérapie et le cancer. J’ignore quand cela entrera dans un cadre clinique, mais il est déjà possible de faire très facilement des changements ciblés de cellules T, on pourra alors contrôler la spécificité de ces cellules pour les tumeurs.
Les universités se disputent la propriété intellectuelle de CRISPR-Cas9, c’est un processus qui va durer longtemps mais cela n’empêche pas la recherche académique. Aux États-Unis comme en France, la recherche est exonérée des redevances. Je souhaite voir cette technologie permette de résoudre des vrais problèmes et que ça ne soit pas empêché pour des raisons juridiques.
Comme Rodolphe Barrangou, je vois trois phases dans la découverte, avec la biologie fondamentale (CRISPR), puis la connexion du système CRISPR avec la technologie (CRISPR-Cas9) et ensuite l’utilisation de cette technologie. Il y a la recherche fondamentale, puis la transition et enfin son application.
Des sociétés américaines, telle que DuPont, avaient, au départ, cette technologie. C’est intéressant, ces sociétés cherchent aujourd’hui à se limiter à leur plan d’affaires (business model), particulièrement les sociétés cotées en bourse, puisqu’elles répondent à leurs actionnaires. Le but avec CRISPR était de chercher un impact sur l’industrie alimentaire afin de produire des aliments modifiés. Elles se sont rendues compte que c’était une erreur, mais à l’époque c’était une bonne chose à faire de maintenir leur plan d’affaires dans l’industrie alimentaire.
Je travaille sur un tableau qui présente une liste de tous les organismes génétiquement modifiés grâce à CRISPR-Cas9 et de façon étonnante il y a une longue liste de plantes mais aussi d’animaux, y compris des mammifères et un groupe important d’organismes d’intérêt dans la recherche pour les animaux ou d’organisme monocellulaire. Ce tableau représente un énorme projet, il va dans toutes les directions. En effet, on peut y voir les applications pratiques, comme pour l’implantation, mais aussi des applications qui intéressent seulement les chercheurs dans le cadre de leur recherche.
Il est intéressant de voir les différentes définitions apportées par les pays aux organismes génétiquement modifiés (OGM). C’est un défi en tant que chercheur pour expliquer CRISPR-Cas9 et ses résultats dans les plantes plutôt que par croisement. À mon avis, s’il y a des modifications apportées à une plante sans l’introduction d’éléments étrangers, ce n’est pas un OGM. En cas d’apport d’ADN étranger cela dépend : si l’on présente de l’ADN d’un poisson et on l’injecte dans une plante, ce n’est pas la même chose que s’il s’agit de l’ADN d’une autre plante. Un tel croisement pourra être fait naturellement, mais sera plus lent et durera vingt-cinq ans au lieu de cinq semaines grâce à la technologie CRISPR-Cas9.
Si j’étais parlementaire, j’encouragerai mes collègues et le public à comprendre la valeur de la technologie du CRISPR-Cas9. C’est une occasion unique pour la science d’avoir un impact sur la maladie humaine, l’agriculture et la compréhension du monde naturel en manipulant l’ADN de façon précise. Les scientifiques ont cherché à le faire depuis la découverte de l’ADN, maintenant nous disposons d’un outil permettant de le faire.
Il faut souligner l’aspect positif de cette technologie, mais aussi être responsable et comprendre l’importance de ce que l’on fait lorsque l’on se sert d’une technologie puissante. Il s’agit donc d’être optimiste et en même temps d’avoir le sentiment de responsabilité. Nous partageons tous ce même sentiment en utilisant cette technologie.
Il sera difficile pour les « biopirates » (biohackers) de toucher à cette technologie et de faire plus que des expériences très simples comme sur la levure par exemple. Ça n’est pas un grand danger aujourd’hui. Il y a toujours la possibilité d’avoir des « mauvais acteurs », des scientifiques qui pourraient s’en servir dans des applications non désirables, mais cela est toujours vrai en matière de technologie.
Il faut s’assurer de la bonne compréhension de la technologie CRISPR-Cas9. Un cadre réglementaire solide est nécessaire, mais aussi un accord de la communauté mondiale et des chercheurs au niveau mondial. La pression exercée par les chercheurs entre eux permettra une bonne utilisation de la technologie. Il y a une acceptation mondiale chez les scientifiques, même en l’absence de cadre législatif ou règlementaire, de ce que l’on peut faire ou non. Je pense que cela peut avoir un poids, mais cela ne veut pas dire que tous seront d’accord. Les chercheurs veulent que l’on accorde une attention à leurs travaux, avec une appréciation, un impact, mais certains ne sont pas gênés par une attention « négative ». Les média ont un rôle important à jouer.
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M. Hank Greely, professeur de droit à l’université de Stanford, spécialiste des implications éthiques, légales et sociales des technologies biomédicales.
M. Hank Greely, professeur de droit, université de Sanford. Les sujets que vous mentionnez sont très importants à court terme, mais aussi à long terme, car nous évoquons le futur de notre espèce et surtout de notre planète. J’aimerai souligner que l’Académie des sciences américaine a publié ce jour un rapport sur le guidage génétique (gene drive). CRISPR-Cas9 n’est pas la fin de l’histoire, mais bien le point de réflexion, car l’édition du génome devient plus rapide, plus précise et moins cher. Donc nous sommes à un point aujourd’hui où le changement de degré est plus important qu’un changement d’espèce. Désormais, la démocratisation de ces pratiques est ce qui est plus inquiétant, bien que j’aime la démocratie, car des problèmes peuvent être engendrés. Avec CRISPR-Cas9, un jeune de 22 ans qui bénéficie d’une licence, d’un diplôme et de mille dollars, peut changer le génome de moustiques, de bactéries ou des souris.
Pour l’université de Stanford par exemple, cela pose un problème de règlementation, car nous savons où se trouvent les personnes qui manipuleraient le génome, mais cela serait plus problématique dans le cas de personnes qui travaillent de manière isolée. Le modèle est à double tranchant, avec d’un côté des institutions qui réalisent le travail et de l’autre des petits groupes qui travaillent de manière isolée et que nous suivons difficilement. L’application peut se faire autant sur l’humain que le non humain. Toutes les attentions portent sur CRISPR-Cas9 et se focalisent davantage sur l’humain, les cellules humaines et les cellules germinales. Bien que cela soit important, je pense que l’importance est moindre sur les utilisations non humaines.
Ce qui relève de l’humain est bien suivi par les institutions gouvernementales ou non gouvernementales, la FDA aux États-Unis, ou les commissions éthiques avec des conseils de révisions. Mais pour fabriquer un embryon, nous avons besoin d’un homme et d’une femme pour une fécondation in vitro. Cependant nous faisons attention aux États-Unis sur ces méthodes in vitro, car des avocats peuvent attaquer lorsque nous travaillons sur les êtres humains, notamment pour les travaux réalisés sur les cellules germinales. En revanche, pour les cellules somatiques, les effets sont connus plus rapidement et CRISPR-Cas9 n’est pas révolutionnaire.
Ce qui m’inquiète le plus sont les utilisations non humaines, car vous n’avez pas besoin d’une mère, vous n’avez pas non plus besoin d’une pratique in vitro, mais vous pourrez modifier des bactéries. En effet, nous avons plusieurs millions de bactéries E.coli, qui sont généralement bénignes et même parfois utiles, mais certaine souches peuvent entraîner la mort ou des maladies. Nous connaissons les séquences génétiques de la bactérie E.coli, donc modifier le séquençage deviendra facile avec CRISPR-Cas9. Des personnes malveillantes, comme les bioterroristes ou les biocriminels, pourraient menacer de se servir de cette technique. Ainsi, cette menace doit être prise en considération. Enfin ceux qui souhaitent l’utiliser de façon bienveillante, mais qui l’utilisent mal en libérant des organismes, engendrant des changements sur l’environnement ou la biosphère, obligent à une réflexion pour une règlementation stricte. Le système américain de la libération des OGM dans l’environnement est complètement insuffisant pour traiter des défis actuels. Les règles nécessaires pour suivre l’édition du génome chez l’Homme n’existent pas dans près de deux-cent pays.
La règlementation et son impact concernant des personnes isolées est difficile à mesurer. Il nous faut – quand je dis « nous » je parle au niveau international – pouvoir trouver les personnes qui se servent de ces technologies, afin qu’elles s’inscrivent de manière officielle et que nous puissions réguler l’accès aux réactifs. Pour reprendre une image américaine, nous utilisons le bâton plutôt que la carotte. Comment les récompenser de cette inscription officielle ? Donc le premier problème est de connaitre les utilisateurs de CRISPR-Cas9.
Il faut faire avec ce que nous avons, mais des règles nouvelles doivent être envisagées pour, dans un premier temps, prévenir autant que possible. Il s’agit de prévenir les relâchements accidentels, d’autoriser préalablement les libérations intentionnelles et de prévoir ce qui va se passer si ça tourne mal. Ainsi il faudrait mettre en place des assurances ou des obligations, en indiquant qu’une intervention serait effective dans ce cas-là. Ce n’est pas une histoire nouvelle, je suis ici grâce à la découverte de ce continent par les Européens il y a 500 ans. De nouvelles espèces sont alors apparues, les tomates ont été importées en Europe. L’oiseau que nous appelons l’étourneau, qui n’était pas indigène aux États-Unis, et qui est évoqué dans une des pièces de Shakespeare, n’est que le résultat de l’action d’une personne qui souhaitait que cet oiseau soit présent aux États-Unis. Ainsi il fut introduit, de manière bienveillante, et pourtant il a créé un problème d’invasion massive, en déplaçant un organisme d’un endroit à un autre. Ce parallèle permet d’expliquer la situation que nous connaissons avec l’édition du génome, vous placez dans cette biosphère un organisme avec les nouvelles caractéristiques et cela peut tout bouleverser.
Même si CRISPR-Cas9 est une nouvelle technique présentant beaucoup de bénéfices, il faut prendre en compte les effets non désirés. Nous n’avons pas trouvé de bonnes solutions si nous reprenons des techniques traditionnelles. Le développement des « biopirates » (biohackers) semble probable, peut-être qu’ils existent déjà. La démocratisation créée par cette technologie est une de mes préoccupations. Les personnes ont eux-mêmes la possibilité de faire leur propre expérience de manière indépendante des laboratoires de recherches, ce sont des centres biologiques dirigés par des amateurs. Cette technologie est si facile à utiliser que ce risque doit être pris en compte. Un docteur en biologie a levé des fonds à San Francisco par un financement participatif pour pouvoir vendre des kits CRISPR-Cas9 à 99 dollars. Maintenant les kits vendus sont bien faits, de manière intelligente, mais tout dépend après la manière dont ces derniers seront utilisés. Donc les biopirates ne sont pas une possibilité mais bien une certitude et une réalité. Cela est très difficile à règlementer.
Il est en réalité difficile de dire si une liste des acheteurs qui utilisent CRISPR-Cas9 existe ou pas. Des limites règlementaires sur l’achat et sur les certains types de matériaux existent, c’est une loi dont nous nous servons et qui est passé après les attaques terroristes du 11 septembre 2001, une possible attaque était envisagée sur le Congrès américain. Donc si j’achète une bactérie de la variole, l’entreprise qui me l’a vend devra me dire si j’ai la permission d’utiliser le produit ou non. En réalité le problème de CRISPR-Cas9 est que c’est un outil et non un produit. Donc vous pouvez règlementer l’achat d’une séquence donnée d’un gène, mais cela devient plus compliqué pour l’élément qui effectue le changement. La version actuelle de CRISPR-Cas9 a besoin d’un guide ARN très spécifique. Les individus qui synthétisent l’acide nucléique surveillent pour voir, sur une base de données, où les entreprises synthétisent l’ADN et l’ARN ; ils peuvent ainsi voir si des éléments dangereux existent. Vous devez penser aux acheteurs qui peuvent se servir du guide ARN et se servir de CRISPR pour modifier le deuxième CRISPR.
L’attribution de brevets ne permettrait pas de suivre les recherches. Chaque recherche est effectuée sous l’égide d’un laboratoire, indiquant que vous ne pouvez pas partager vos données avec n’importe qui. Pourtant, elles sont toujours partagées, et pas toujours de manière formelle. Si un post-doctorant quitte un laboratoire, en prenant ses données sur lesquelles il ou elle a travaillé pendant plusieurs années, ainsi que des copies de molécules, cela devient problématique. Donc il est important de connaitre ces personnes, leur nom et leur adresse.
Des réglementations internationales seraient utiles si nous pouvons les respecter. Car ces lois sont majoritairement en conflit avec les lois nationales. Je crois que ce qui est plus prometteur qu’un traité serait des directives des organisations scientifiques ou quasi scientifiques, comme la société royale au Royaume-Uni. Ces directives devraient avoir force de droit dans certains cas, même dans certains pays qui n’auraient pas accepté les lois internationales, comme la Corée du Nord ou la République centrafricaine. Je m’interroge sur l’utilité de traités internationaux qui ne seraient pas accepté et pas appliqués. Je préfère les méthodes de travail avec moins de force de loi, il est plus important d’avoir des discussions, comme ce fut le cas de l’Académie des sciences française qui a pu accueillir notre Académie des sciences et discuter ainsi de ces sujets. Avec Alta Charo, nous sommes les professeurs de droit sur ce sujet.
Je crois que la possibilité d’avoir un accord international que tout le monde accepte n’est pas envisageable. Les américains sont plus sceptiques que d’autres pays sur le droit international. Donc un traité dans le monde entier entrainerait un long processus et des stipulations qui ne seront pas respectées par la suite. Évidemment, des institutions régionales existent, comme le Conseil de l’Europe ou l’Union européenne, qui peuvent règlementer de manière plus facile certains domaines d’application. Je pense que le tourisme de reproduction est une question qui devrait être prise en compte, mais ce tourisme ne sera pas résolu car les pays ont des visions différentes de ces pratiques. Ainsi le Vatican ne signera pas un traité que les États-Unis accepteraient, car les points de vue divergent. Un traité international serait forcément très vague, les stipulations seraient vagues, les chercheurs, les scientifiques, les médecins pourraient les respecter mais n’auront pas le pouvoir de le faire dans ces conditions. Des recommandations (guidelines) non contraignantes seraient préférables.
Concernant CRISPR-Cas9 et l’application sur des cellules germinales, la question la plus importante en ce qui concerne la modification de la lignée germinale est la sécurité des bébés qui sont créés de cette façon-là. Puis la deuxième question est l’effet à long terme et la sécurité de l’enfant qui ne s’est pas porté volontaire pour la recherche, dans 20 ou 30 ans, avant que nous soyons sûrs de la sécurité de la procédure pour permettre aux personnes de fabriquer des bébés de cette façon-là. Mais si c’est sûr, je ne vois pas le problème de changer la lignée germinale, car elle change naturellement par mutation. Si nous changeons ou modifions la variation génétique qui entraine la maladie d’Huntington par exemple, cela ne changerait pas le génome humain, mais seulement la fréquence ou une partie de gènes porteurs de maladies, pour changer le pourcentage de personne avec ce gène. Donc si nous nous en servons pour guérir des maladies, en imaginant que cela soit sûr, car la sureté et la fiabilité sont essentielles pour avoir ce raisonnement, il s’agirait davantage d’une question éthique. Mais en réalité l’édition du gène n’est pas utile pour traiter une maladie, car d’autres procédés existent qui aboutissent au même résultat, ainsi le diagnostic préimplantatoire (DPI).
Concernant les 20 % de cas où le DPI ne pourrait pas soigner : je ne connais pas la source de vos pourcentages, il y a très peu de maladies génétiques pour lesquelles le DPI ne serait pas un succès. Pour la maladie d’Huntington, nous avons deux copies du gène, une de votre mère et une autre de votre père, donc si vous êtes atteints, nous pouvons utiliser le sperme du père et l’embryon aura 50 % de la bonne copie et pour la mauvaise copie vous utilisez le DPI pour faire la sélection des bons gènes. Si deux personnes sont porteuses de la fibrose cystique, ils ont 25 % d’avoir un enfant avec cette maladie. Pour la mucoviscidose, ceux qui ne l’auront pas, je connais deux situations où la DPI ne fonctionnerait pas, si deux des parents sont porteurs de deux mauvais gènes, dans ce cas pour avoir des enfants génétiques biologiques il faut faire appel à l’édition génétique, mais très peu de personnes ont un gène de maladies génétiquement transmissibles dominantes et qui vivent suffisamment longtemps pour la transmettre à leur progéniture. Le deuxième exemple, ce sont deux personnes avec la même maladie qui auront besoin de l’édition du génome pour faire un enfant, cela concerne un millier de couple dans le monde. Puis le troisième exemple, ce sont les maladies mitochondriales, qui n’auraient pas besoin de l’édition du génome si le don se fait avec succès. Pour moi, même si l’édition du génome se révèle être sûr, je ne pense pas que cela sera utilisé fréquemment. Mais c’est une position tout à fait inhabituelle.
Concernant les techniques qui ont été révolutionnaires à leur époque, comme les vaccins, nous pouvons expliquer leur succès par leur sécurité. Pouvons-nous fabriquer des enfants comme nous fabriquons des vaccins, je ne suis pas certain. Nous n’avons pas besoin de changer la lignée germinale, nous pouvons modifier les gènes des cellules somatiques pour traiter la mucoviscidose. Mais depuis que Pasteur ait inventé le vaccin, il y a désormais 140 ans, nous avons encore peur des vaccins. Nous avons peur de jouer le rôle de Dieu, mais je n’accepte pas cet argument, bien que beaucoup de pays y croient. Les points de vue sont différents selon les pays, les asiatiques accepteront davantage ces techniques et les choses se compliqueront. Si cette pratique est faite pour enrayer cette maladie, alors je pense que cela sera éventuellement accepté à long terme. Le problème se pose quand nous cherchons à améliorer certaines caractéristiques, même si nous ne savons pas aujourd’hui comment modifier ces caractéristiques, nous connaissons des milliers de façons pour améliorer l’intelligence, mais de là à augmenter cette intelligence de manière génétique… Nous connaissons une centaine de gêne qui touche la taille des gens, mais cela représente 10 % de la variation, si nous voulons modifier la taille, la meilleure façon est de se reproduire avec un individu de grande taille. Nous ne comprenons pas la génétique au-delà, peut-être la comprendrons nous dans 10 ou 20 ans. Nous ne pouvons pas tracer une ligne parfaite entre la médecine et la stimulation. George Church, que vous connaissez surement, est l’image parfaite du scientifique fou, il est différent et dit des choses très controversées. Par exemple, il a dit que nous pouvions modifier le CCR5 pour que le VIH n’infecte pas les êtres humains. Certaines personnes n’ont pas de copie du CCR5, un des rêves de George Church est d’éliminer le CCR5 pour éviter le sida. Est-ce de la médecine ou la stimulation, un peu des deux, mais cela requiert plus d’études, car cette protéine active quelque chose d’important et se trouve chez tous les mammifères. Quelles seraient les conséquences de son élimination ?
La législation des drones pourrait être un modèle car, aux États-Unis, la législation oblige les individus propriétaires de drones de s’enregistrer. Mais nous ne connaissons pas le pourcentage des individus qui le font réellement. Cette règle ressemble à celle appliqué par la HFEA au Royaume-Uni pour la recherche sur des embryons, c’est-à-dire faire du cas par cas. En somme, il s’agit d’une « loi chapeau », comme pour le DPI au Royaume-Uni, où le cadre est très présent. Ce n’est pas la même chose aux États-Unis. En revanche, faire quelque chose de similaire aux États-Unis pourrait fonctionner, la FDA le fait déjà en interdisant de nouveaux médicaments sur le marché, et en demandant des enquêtes spéciales. Si la FDA ne dit pas non, nous considérons que c’est autorisé. Mais cela fonctionne surtout au cas par cas.
Je viens de publier un livre, The end of sex and the future of human reproduction, qui parle de l’avenir du DPI. La barrière la plus importante au DPI est la récolte des ovules. Pour une fécondation in vitro, vous avez besoin des ovules et des spermes : il est relativement facile d’obtenir du sperme, en revanche les ovules sont plus chers et plus compliqués à obtenir. Donc en prenant directement des cellules, de la peau par exemple pour les traduire en cellules souches pluripotentes induites, et les transformer en ovules, est l’idée que je développe dans mon livre. J’argumente pour expliquer le processus et l’intérêt que cela pourrait avoir. Car si cela coûte 10 000 euros, cela reviendrait à 1 million d’euro pour 100t bébés. Cela éviterait la naissance d’un enfant avec une maladie rare et ferait économiser de l’argent à la sécurité sociale, entre 4 ou 5 millions de dollars. Je pense que dans les pays riches cela serait gratuit, mais ce ne serait pas possible pour les pays pauvres (République centrafricaine, Paraguay ou Laos), une inégalité internationale apparaitra alors et la situation s’aggraverait. C’est pour cela que la communauté internationale devra considérer, et doit considérer dès aujourd’hui, avec l’eau potable, l’accès aux médicaments. Donc, bien que les inégalités existent déjà, cela en rajoutera une nouvelle. La transformation de cellules pluripotentes pour éviter des maladies se fera, je crois, ainsi que pour la création d’ovule de cellule souche, et deviendra sûr d’ici 20 ou 40 ans. Une chose que j’ai découverte est qu’il vaut mieux faire une prédiction forte après votre espérance de vie, même si ce ne sera pas la fin du monde. Le titre de mon livre n’est pas vraiment vrai, cela n’empêchera pas les rapports sexuels de perdurer.
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M. Andy May, Chief Scientific Officer de Caribou Biosciences, jeune pousse (startup) co-fondée par Mme Jennifer Doudna.
M. Andy May, directeur scientifique, Caribou Biosciences. Caribou est une des premières entreprises à travailler sur CRISPR-Cas9, nous avons été créés par des scientifiques de l’université de Berkeley, dont Jennifer Doudna, l’une des créatrices de cette technique. La méthode CRISPR représente une évolution extraordinaire, permettant de modifier et manipuler l’ADN de manière remarquable. C’est un système que nous trouvons dans toutes les bactéries.
L’idée première de l’entreprise fut de pouvoir utiliser les enzymes et de les commercialiser. Elle fut créée en 2011, mais nous avons réellement commencé nos activités en 2012. Au départ, il s’agissait d’un groupement d’étudiant autour de Jennifer Doudna, désormais Rachel Horwitch est la PDG de cette entreprise. Ce sont des fonds privés qui nous financent majoritairement, bien qu’au départ, ce fut l’argent de nos familles ou de nos amis qui a permis de créer cette société. Au début, nous avons établi des partenariats avec d’autres entreprises pour avoir de l’argent et pouvoir appliquer cette technologie commercialement. Concernant les autres entreprises comme Editas, que vous avez cité au précédemment, ou encore Intelllia Therapeutics, nous étions l’un des fondateurs de cette dernière. Cependant, nous avons décidé de nous séparer, car il nous fallait avoir une vision plus large et plus de flexibilité dans l’expansion de Caribou. Ainsi, nous avons recruté des personnes capables de travailler dans le cadre proposé par Caribou, avec cette vision large sur le monde, proposant une utilisation sur les Hommes, les animaux, la thérapie, l’agriculture. Donc nous devions créer une technologie qui devienne industrielle. Ainsi nous devons concentrer nos efforts pour parvenir à des partenariats avec des entreprises de la filière agricole, thérapeutique, et espérons que cela va perdurer.
Désormais nous sommes trente et un employés, et avons cinq stagiaires. Nous sommes en lien avec la communauté universitaire, et recevons chaque année des étudiants de licence, mais aussi des doctorants. Pour eux, il s’agit d’une bonne expérience pour travailler dans une entreprise comme la nôtre. Actuellement, nos bâtiments se situent encore à Berkeley, et avons déménagé dans de nouveaux locaux de 250 m² avec des laboratoires et des bureaux. Nous venons d’avoir un financement complémentaire de plus de trente millions de dollars. Puis nous venons de conclure un partenariat avec Genus, un des leaders mondiaux de la reproduction de bétail porcins, où nous devons proposer des solutions pour repousser certaines maladies.
En ce qui nous concerne, nous continuons à progresser sur l’élaboration de la protéine Cas9, mais continuons à manipuler d’autres systèmes, autres que CRISPR. Nous ne travaillons pas avec les doigts de zinc ou TALENs, mais nous ne souhaitons pas dévoiler davantage sur ces systèmes. Les doigts de zinc ou le TALENs peuvent très bien s’insérer dans les systèmes, mais nous ne les utilisons pas. En réalité, le domaine évolue beaucoup, et si vous vous focalisez que sur une technique en particulier, vous vous rendrez compte que vous aurez du retard. Concernant le dépôt de brevet sur les nouveaux outils évoqués, l’efficacité des systèmes devra, dans un premier temps, être validée et dépendra des systèmes que nous développerons et de leur progression. En tant qu’entreprise, nous devons couvrir les risques et les imprévus, puis le coût des brevets dépendra de la progression du développement. Nous avons des programmes de recherche internes qui se concentrent sur la compréhension de l’interaction entre le système immunitaire et les microbes, dans le but d’en faire un programme thérapeutique et industriel.
Les maladies que nous pourrions traiter ne sont pas déterminées pour l’instant, car il s’agit d’une plateforme technologique uniquement. En ce qui concerne le brevet et la propriété intellectuelle de cette technologie, ce n’est pas déterminée. En effet, le brevet n’appartient pas à Emmanuelle Charpentier et les relations sont relativement tendues, bien qu’aucun problème ne soit perceptible entre les différents acteurs de cette technologie. Le brevet n’appartient pas à Feng Zhang, mais au Broad Institute, qui permet à Editas de l’utiliser. Le débat se fait aussi dans la presse, mais ce qu’il faut retenir avant tout c’est que la propriété intellectuelle appartient avant tout aux institutions où des accords sont conclus entre les différentes personnes.
Avec la levée de fonds que nous avons eu pour Caribou Biosciences, notre plateforme a connu une phase d’expansion, mais nous n’évoquons pas les détails de notre évolution en public, donc je n’en parlerai pas aujourd’hui. En revanche je peux vous parler des domaines dans lesquels nous agissons. Nous collaborons avec trois entreprises : Genus, c’est-à-dire la sélection et la reproduction des animaux qui permet de restituer certains virus ; Novartis, avec une méthode qui permet d’améliorer le ciblage médicamenteux ; puis DuPont Pioneer, qui travaille sur l’amélioration technologique de plantes telles que le soja, le maïs ou le blé. Vous devez savoir que DuPont a été le premier à travailler sur CRISPR, et que désormais 50 % des yaourts que vous mangez proviennent de cultures sélectionnées et sont résistantes aux virus. Le but est de pouvoir identifier les souches des cultures. Notre président du conseil d’administration est Rodolphe Barrangou. Celui qui travaille avec Nestlé est Philippe Horvarth. Ils proviennent tous deux de l’entreprise DuPont.
En somme, les perspectives pour cette technique sont relativement vastes, et dépendent avant tout du domaine d’expertise de la firme en question. Les trois grandes applications demeurent les plantes, les animaux et la thérapeutique. Ainsi, il devient important d’avoir des directives qui vont dans le même sens, et ne plus avoir cette différence entre les États-Unis et la France par exemple, où par ailleurs, le cadre de travail européen demeure incertain. En effet, nous constatons de grandes variations entre les deux continents, ce qui pourrait empêcher de livrer des produits, notamment dans le domaine de l’agriculture. Ainsi, il devient nécessaire de mettre en place un développement d’ici six à douze ans dans ce domaine, bien que nous ne sommes pas sûrs que cela fonctionne.
En ce qui concerne les États-Unis, la situation semble plus claire, bien qu’elle ne soit pas parfaite. En effet, les produits des récoltes ne seront pas créés aux États-Unis, et c’est regrettable. Ainsi, notre but est de pouvoir développer cet aspect-là et notamment les produits chimiques tels que les pesticides pour lutter contre les virus, le mildiou et d’autres maladies. Nous ne transformons pas de gènes, notre but est de pouvoir proposer une transformation que nous pourrions trouver dans la nature pour réduire ainsi l’utilisation des produits chimiques. Mais actuellement nous sommes limités par rapport aux engagements en lien avec les nouvelles technologies. Ici, nous travaillons sur la manipulation des bactéries sur les racines et les légumes, un domaine très intéressant, mais qui pose des questions sur l’augmentation de la consommation d’azote et la diminution des produits chimiques. En revanche, en Europe, le cadre étant confus, par l’interprétation que certains font de ces techniques en les qualifiant d’OGM cachés, alors que ce n’en sont pas.
Ce que nous attendons de la part de l’Europe, c’est davantage de clarté sur son positionnement. Nous nous intéressons davantage à l’Europe et non à l’Asie pour deux raisons. La première, vous êtes Européens, puis la seconde, en Europe vous êtes l’un des plus grands consommateurs de légumes dans le monde. En Amérique du Sud, les cadres règlementaires nationaux sont clairs, en revanche, sur le marché européen, une incertitude est présente et personne n’investit. Ce qui est relativement compliqué pour nous, car nous attendons les décisions prises par l’Europe. Comme vous le soulignez, le Royaume-Uni n’est pas le plus mauvais dans ce domaine, et pourtant ne sont pas les plus permissifs pour les plantes, en revanche pour la médecine ils sont davantage permissifs, même si les lois sont fondamentalement édictées au niveau européen. Pourtant, l’Europe est l’endroit où les lois sur la médecine sont les plus avancées, proposant des moyens de guérison plus que de traitement.
En ce qui concerne l’étiquetage pour l’agriculture, nous devons prendre en compte différents niveaux. Le rapport avec le consommateur ne montre pas de preuve d’impact sur la santé. L’étiquetage en soi permet avant tout d’éduquer le public, il s’agit d’une valeur supplémentaire, qui demeure controversée mais qui sera tout de même examinée. Je suis par ailleurs certain que les éléments que nous mettons en place avec les biotechnologies pourraient être utiles pour le biocontrôle ou l’agroécologie. Ce sont des éléments bénéfiques.
Le niveau de conscience publique doit évoluer par rapport à ces technologies, le lien entre science et éducation doit être mieux appréhendé. Ainsi, l’impact de la génétique sur l’environnement ne peut être considéré comme inévitablement mauvais. Le public aux États-Unis est plus conscient qu’en Europe. De plus, avec l’arrivée des nouveaux médicaments, les coûts ont baissé, il est alors important de trouver un équilibre économique sur le marché. En effet, s’il est trop cher, nous ne faisons plus de la médecine socialisée, car le coût doit correspondre au cadre éthique de la société. En ce qui concerne les traitements génétiques et leur valeur, il serait intéressant de mettre en place un modèle d’abonnement pour bénéficier de coût raisonnable. En effet, certains d’entre eux sont très élevés, centaines de millions de dollars. Donc avant de lancer ces thérapies, il est important de savoir si ces-dernières seront acceptées ou non par la société.
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M. Alex Marson, médecin, chercheur en génomique, membre de l’Innovative Genomics Initiative, université de Californie San Francisco (UCSF) ; et Mme Kathrin Schumann, post-doctorante, UCSF.
M. Alex Marson, médecin, chercheur en génomique, membre de l’Innovative Genomics Initiative, UCSF. Dans le cadre de la recherche, nous cherchons à comprendre comment les séquences génétiques contrôlent le système immunitaire. Nous avons étudié comment les cellules T varient avec les différences génétiques et comment ces différences peuvent contribuer au contrôle du système immunitaire. Nous nous sommes rendu compte que ces variations se situent dans une partie du génome que nous ne connaissons pas encore, provoquant des conséquences sur la fonction même de la cellule.
Ainsi, nous avions besoin d’outils pour manipuler ce génome humain, dans le but de le comprendre et de comprendre ces différences. CRISPR a semblé l’outil idéal pour nos recherches. Mais nous nous sommes rendu compte que CRISPR n’était pas forcément le plus adapté pour travailler sur les cellules T primaires humaines. Ainsi, nous avons décidé de nous rapprocher du laboratoire de Jennifer Doudna pour travailler sur la nouvelle génération pour éditer les cellules T primaires, plutôt que de fournir des gènes qui composent ces éléments, dont Cas9 et le guide. Nous les fabriquons comme dans un processus in vitro complexe, que nous appelons le complexe ARN, prêt à être utiliser, et permettant de construire ce complexe ARN in vitro par électroporation, technique utilisée depuis un certain temps, il s’agit d’un courant électrique permettant l’absorbation.
Cette technique présente trois aspects utiles, le premier concerne les niveaux d’éditions très élevés, ensuite nous pouvons introduire de nouvelles séquences de nucléotides de manière ciblée, une fois le gène annihilé, nous pouvons contrôler la coupure de manière précise grâce à Cas9. Donc, par électroporation du complexe de nucléotide (knock-out), nous introduisons une petite section de l’ADN par cette technique (knock-in). Le troisième élément intéressant pour l’application clinique serait que les procédés sont introduits de façon transitoire. Ce complexe de protéine sera dégradé en 24 heures ou quelques jours, l’élément bactérien disparait, mais le Cas9 demeure, donc nous espérons l’utiliser pour des cas cliniques.
Maintenant nous pouvons penser à des applications thérapeutiques où nous ferions des applications ex vivo, pour les réinsérer dans le cas de thérapies cellulaires de transfert adoptées. Nous arrivons à l’intersection de deux domaines de recherches qui avancent à grand pas, l’ingénierie génétique d’une part, et la thérapie de transfert de la cellule T d’autre part. Le progrès se fait rapidement notamment en ce qui concerne les immunothérapies pour le cancer. La modification des cellules avec CRISPR stimule les thérapies de transfert des cellules T. Nous parlons actuellement à des entreprises, qui étudient les questions pour la mise en application. Pour l’instant nous en sommes au stade préclinique, mais des essais cliniques sont envisagés d’ici un ou deux ans.
Un exemple avec la technique de CRISPR-Cas9 a été réalisé avec des enfants au Royaume-Uni, donc cela suggère qu’une application a déjà eu lieu, nous devons seulement trouver les cibles. Les discussions sont en cours avec les entreprises, mais nous ne savons pas encore sur quel type de cancer l’application portera. Le cancer du sang, positif à CD19, est relativement ciblé. Mais d’autres entreprises veulent proposer des thérapies génériques, comme TALEN, en éliminant le récepteur de cellule T. Nous ne savons pas si CRISPR le permet, bien que je pense que cela pourrait être possible. L’avantage de CRISPR est sa facilité à tester, à être utilisé et de voir les modifications les plus puissantes dans les essais précliniques, mais pour une application très ciblée, je ne pense pas que CRISPR soit le mieux adapté. La force de CRISPR est que vous programmez la technique d’édition des gènes en changeant simplement l’ARN. Pour être précis, je crois que CRISPR sera un outil thérapeutique remarquable car pouvant être autant considéré comme un outil de découverte que thérapeutique.
Mme Kathrin Schumann, post-doctorante, UCSF. L’utilisation de la protéine Cas9 est un avantage et les contraintes sont minimes. Il faut mettre en évidence que c’est une modification de transition, par conséquent les protéines se dégradent à nouveau, et que vous avez ensuite les cellules éditées.
M. Alex Marson. C’est étonnant de voir la rapidité des évènements. CRISPR a été inventé comme un outil d’édition du génome en 2012, et la technique est encore en amélioration. Nous réfléchissons aux différents types de modifications que nous pouvons réaliser, notamment déterminer la coupure la plus efficace pour une application médicale. La limite est notre imagination.
Nous aurons besoins d’autorisations, comme celle de la FDA aux États-Unis. Si nous réussissons à démontrer que des antécédents existent, cela nous sera bénéfique. Les mesures de sécurité ont été établies pour les autres techniques, TALEN, les doigts de Zinc ou les cellules éditées, manipulant les cellules T et déjà réalisées par d’autres entreprises, concernant les récepteurs antigéniques chimériques. Ma formation était générale sur les maladies infectieuses, notamment le sida.
Mme Kathrin Schumann. J’ai fait un doctorat, puis une formation en Allemagne et en Suisse. Ensuite j’ai rejoint l’entreprise d’Alex Marson en 2014. Je suis allemande et ai travaillé pendant deux ans dans une entreprise à Bâle.
M. Alex Marson. Nous travaillons beaucoup sur le sida. Nous sommes actifs sur ce domaine et travaillons sur des cellules résistantes à ce virus. Parmi les projets que nous avons dans le laboratoire, nous avons deux objectifs complémentaires, le premier est de comprendre le circuit génétique, permettant d’identifier des techniques thérapeutiques plus conventionnelles. Nous travaillerons avec des collaborateurs de l’UCSF. Il est intéressant de travailler sur des cellules nécessaires pour trouver des médicaments contre ce virus. Le deuxième élément consiste à s’intéresser à la modification de la cellule qui pourrait être considérée comme une thérapie cellulaire, sans connaître véritablement laquelle des cellules pourrait être utilisée, comme ce fut le cas du succès du patient de Berlin, guéri du sida. En plus du sida, cette personne avait une leucémie et avait besoin d’une greffe de cellule souche, ainsi le donneur avait une variante génétique d’une cellule naturellement résistante à l’infection du sida. Le système immunitaire a été reconstitué, en résistant au sida, et les cellules ont pu éloigner le sida, n’ayant pas de niveau détectable de ce virus. Donc il serait intéressant de prendre les cellules de ce patient et les rendre résistantes au sida, puis les réintroduire, sous forme de cellules T ou de cellules souches. La modification s’est faite sur la protéine CCR5, se situant à la surface de la cellule, récepteur d’entrée pour le virus du sida. La protéine présente une délétion sur la protéine, donc le virus ne peut plus se répandre.
Dans ces cellules T des systèmes immunitaires, nous réfléchissons à une série de maladies qui s’intègrent dans cette catégorie, comme les maladies auto-immunitaires ou les maladies infectieuses, pour voir si les gènes pouvant être infectés, ne fabriquent plus de cellules T. Nous devons voir comment modifier ces déficiences génétiques, tels que les cancers, puis nous intéresser aux greffes pour lutter contre les infections. Nous travaillons en laboratoire, mais aussi avec un grand nombre de collaborateurs, d’où la collaboration avec Jennifer Doudna et ceux de l’UCSF, une équipe qui s’intéresse au développement de technologies concernant la biologie synthétique. Et puis nous avons aussi des collaborations avec des entreprises commerciales, car beaucoup d’intérêt commerciaux sont présents, qui participeront au rayonnement de ces nouvelles techniques.
En ce qui concerne des limites, nous parlons peu des effets hors cible et des effets non prévus. Ces cellules deviendraient dysfonctionnelles ou même pires, des tumeurs, et nous pouvons créer par erreur des cancers immunologique. Donc nous cherchons la meilleure façon de contrer ces problèmes, en quantifiant et déterminant le nombre d’effet imprévu avec le séquençage, mais la réglementation aux États-Unis dépendra des analyses fonctionnelles. L’élément dominant sera le greffage dans des cellules humanisées pour nous assurer qu’il n’y aura pas de développement de tumeur. Certaines entreprises travaillent déjà sur cela. Ce sont des travaux qui se basent sur les résultats de la technique des doigts de zinc, notre travail sera compléter par les autres travaux effectués depuis.
Mme Kathrin Schumann. Nous devons voir comment insérer la protéine Cas9 pour introduire des mutations dans la cellule, mieux effectuer la coupure, puis voir comment l’ARN peut être inséré de la meilleure façon qu’il soit. Le but est de trouver la méthode la plus sûre.
M. Alex Marson. Concernant les autres méthodes, les outils sortent vite, chaque semaine une nouvelle application ou une nouvelle version sort, parfois se sont des applications manipulées de CRISPR-Cas9, ou de nouvelles protéines pour l’édition du génome. Depuis que nous avons appris les éléments de bases, les outils se multiplient rapidement.
Mme Kathrin Schumann. La méthode est facile à comprendre. En effet elle est composée de deux éléments et très caractérisée dans la bactérie. Pour moi, il était difficile de transférer cette technique dans les cellules T primaires humaines, car elles résistent davantage à la méthode ordinaire, donc le plus grand défi est celui du transfert. Mais cette technique est passionnante, car elle permet une ouverture dans le domaine de la recherche. Nous avons travaillé sur souris avec des cellules « knock-out », auparavant il était difficile de comparer avec des cellules humaines, désormais nous avons l’outil pour le faire. La souris « knock-out » est une souris où certains gènes ont été supprimés ou modifiés, puis les cellules souches embryonnaires de cette-dernière ont permis de créer la souris.
M. Alex Marson. Depuis trente ans, chaque gène a été modifié ou supprimé. Après, le travail génétique effectué sur la souris n’est pas toujours possible sur l’être humain. Je pense qu’il sera possible de tester les fonctions de chaque gène par cette technique de « knock-out ». Suite aux travaux de Kathrin Schumann, 135 différents gènes ont pu être modifiés en six heures. Et nous testons ce que font ces gènes dans l’infection du sida par exemple.
Concernant la règlementation sur l’utilisation de CRISPR, la ligne la plus précise demeure celle de l’édition de la lignée germinale, la loi doit s’y concentrer. Nous devons avoir des mesures éthiques sur ces pratiques-là, et notamment sur ce qu’il faut faire avec les cellules humaines, sperme et ovule, ou intervenir sur un embryon en développement, qui aurait par conséquent un effet sur toutes les cellules ; ce sont les modifications que nous transmettons de génération en génération. En ce qui concerne l’édition des cellules somatiques, les modifications qui peuvent se transmettre d’une génération à l’autre, je pense que les questions éthiques et juridiques devraient être traitées séparément. Et j’ajouterais que nous parlons des mesures de sécurité sur ce que nous injectons dans le corps des patients, mais ce n’est qu’une fraction de l’application thérapeutique de CRISPR. Cela ouvrira de nouvelles possibilités, donc nous devons voir les applications en laboratoire, puis après celles sur le corps humain.
Avec l’émergence croissante de ces nouvelles applications et un nombre de diplômés croissant, les ressources humaines deviennent la nouvelle question : comment embaucher ces personnes avec ces compétences spécifiques ? Cela permettra de rendre ce domaine plus mature. Nous devons entraîner les individus dans le système académique à travailler sur la modification génétique. L’autre point est que nous devons comprendre est comment le phénotype est modifié. Cela demande beaucoup de compétences pour maîtriser différents types de technologies, ainsi la difficulté de trouver des personnes avec autant de compétences est un fait.
Concernant le recrutement des patients, nous prenons des cas graves comme des cancers ou des cancers déjà traités, mais je ne pourrais vous dire si les patients sont rémunérés. Pour les maladies infectieuses, je ne sais pas quels sont les meilleurs laboratoires européens, et n’avons pas de partenariats, car c’est un sujet nouveau pour le laboratoire. Nous nous sommes focalisés dans un premier temps sur les maladies auto-immunitaire. En revanche, certains noms me viennent à l’esprit, Jean-Laurent Casanova et Hermann Eibl, qui sont basés à l’université Rockefeller, mais il en existe d’autres.
Pour la comparaison des effets hors cible entre TALEN, les doigts de zinc et CRISPR, ces-derniers peuvent être comparables, mais d’autres peuvent être pires, nous devons avant tout les comprendre et déterminer les profils dans les essais cliniques. Cependant, cela ne sera pas un facteur limitant pour notre recherche. La tolérance des risques potentiels sera différente selon le niveau d’atteinte de la maladie chez certains patients, donc nous devons faire en sorte que le risque soit minime pour une application thérapeutique.
1. Berlin (4 et 5 juillet 2016)
Mme Christine Lang, présidente du Haut Conseil à la bioéconomie allemand et directrice de la société Organobalance.
Mme Christine Lang, présidente du Haut Conseil à la bioéconomie allemand, directrice générale d’Organobalance, membre du conseil de direction de plusieurs organisations professionnelles industrielles. CRISPR-Cas9 est important dans trois domaines d’un point de vue scientifique, comme d’un point de vue économique, à savoir en médecine, en matière de biotechnologie-microbiologie industrielle et pour les plantes. Ce dernier domaine est certainement d’un point de vue économique le plus intéressant et qui est au centre de la discussion en Allemagne.
En effet jusqu’à présent, en Allemagne, aucune plante obtenue par recombinaison n’a été autorisée, mais il y a le souhait très fort de la part du secteur industriel de pouvoir utiliser des technologies de sélection moderne et de culture moderne.
En Allemagne, en raison d’une politique très restrictive et du refus par la société de la technologie génétique, comme les organismes génétiquement modifiés (OGM) dans les aliments, beaucoup d’industries ont été perdues. BASF, qui est un groupe sélectionneur et cultivateur, est parti s’installer aux États-Unis, tout comme le groupe Bayer. Ce départ de l’industrie a aussi provoqué un départ des scientifiques.
Les académies allemandes Leopoldina et Acatech estiment que les nouvelles biotechnologies d’édition de génome ne sont pas des OGM. Il est à craindre que CRISPR-Cas9 soit aussi complètement refusé, rejeté par la société et qu’il soit demandé d’interdire cette technologie.
Le Haut Conseil à la bioéconomie considère que l’approvisionnement alimentaire de la population mondiale et la sécurité alimentaire sont très importants. Cette sécurité est possible grâce à des techniques de culture modernes. Il fallait vingt ans pour obtenir un résultat avec une sélection et une culture traditionnelle, ce qui est beaucoup trop long pour pouvoir avoir une solution contre des espèces nuisibles ou contre des biorésistances.
Il y a toujours des opinions divergentes avec les scientifiques, l’industrie, les juristes et la société. Une discussion très tôt, très en amont, est absolument indispensable. Elle doit avoir lieu de manière très ouverte en intégrant toutes ces différentes parties prenantes.
Les OGM est un mauvais exemple. En effet la discussion sur les OGM n’a pas eu lieu, la population a eu l’impression que c’était l’industrie, les grands groupes, qui voulaient utiliser ces technologies à des fins pécuniaires. Les conséquences que cela pouvait avoir sur la société n’ont pas été réellement discutées.
L’organisation professionnelle BIO Deutschland, qui regroupe les industriels des biotechnologies, avait l’an dernier organisé un séminaire pour les journalistes sur l’édition du génome. Elle avait mis l’accent sur l’aspect médical pour expliquer les nouvelles technologies génétiques.
Il faut prendre au sérieux les craintes, il est donc nécessaire d’avoir une discussion avec tous ceux qui sont intéressés et qui souhaitent participer, il faut mener ce débat. La discussion peut être sur la base d’arguments d’économiques, comme par exemple le fait que produire des OGM est moins couteux qu’auparavant, et donc que ça ne sera plus le privilège des grands industriels. Un institut comme Max Plank ou une université pourrait alors développer une nouvelle variété qui pourrait être cultivée dans un pays du tiers monde.
En Allemagne, l’opinion publique est d’avis que trop d'hectares sont plantés pour du maïs et autres céréales pour produire des biocarburants, et pas pour l’alimentation. Il y a donc une attitude vraiment négative par rapport à cette bioéconomie. Le Haut Conseil a alors organisé des débats, des réunions de citoyens et a invité des ONG a participé aux travaux. Dix ONG avaient été invitées, neuf sont venues, seule Greenpeace n’est pas venue. Cela montre que cette ONG ne souhaite pas s’exprimer, mais suit son objectif qui est d’être contre les nouvelles technologies génétiques. Cependant, il est nécessaire d’aller vers les ONG et de voir comment les amener à une discussion.
Le gouvernement est très proche de l’industrie, puisque l’automobile et l’aéronautique sont des grands domaines industriels en Allemagne. Pour la biotechnologie et la bioéthique, il n’a pas encore réalisé qu’il s’agit d’un enjeu économique important et qu’il est nécessaire d’en discuter. Dans le passé, BASF et Bayer ont supprimé des emplois.
Il serait très important que l’Allemagne ne mène pas cette bataille seule, même s’il s’agit au final souvent d’une discussion nationale. En effet, tout ce qui est proche de l’humain, qu’il s’agisse de la médecine ou de l’alimentation, est très émotionnel en cas de débat. Il est alors nécessaire de ne pas se servir seulement d’arguments scientifiques.
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Commission pour la recherche et l'évaluation des choix technologiques, Bundestag : Mme Patricia Lips (CDU), présidente, M. René Röspel (SPD), député, et M. Stefan Kaufmann (CDU), député.
Mme Patricia Lips (CDU), présidente de la commission pour la recherche et l’évaluation des choix technologiques, Bundestag. Notre commission est composée d’experts et de rapporteurs des deux grands partis allemands.
Sur le plan législatif, il n’est pas certain que par la suite le sujet des nouvelles technologies génétiques devienne incontournable. En effet, par le passé, au Bundestag, avaient été traités des sujets à forte dimension éthique similaire à celui-ci ; les décisions sur ces sujets furent votées non pas en fonction des partis auxquels appartenaient chaque député, mais en fonction de chaque député qui en avait rassemblé d’autres auprès d’eux. Le but était d’éviter une polarisation lors de ces débats, afin de favoriser le respect de la conscience personnelle de chaque député. Il y a quelques années, cette façon de procéder avait été utilisée lors du débat sur le diagnostic préimplantatoire (DPI), qui assez similaire à celui sur les nouvelles technologies génétiques. Cela semble bien montrer le fait que ces sujets sont traités avec beaucoup de passion. Les conditions pour trouver un compromis majoritaire sont très strictes.
Avec l’évolution des technologies génétiques, il faudra peut-être modifier la loi sur la protection de l’embryon de 1990. Il est nécessaire de faire la différence entre la recherche et les applications, la première n’entrainant pas automatiquement les secondes. En Allemagne, la question qui se pose continuellement est de savoir s’il faut continuer à faire de la recherche dans un domaine où une limite existe car le législateur n’en souhaite pas l’utilisation.
Il faut prendre garde à ce qu’il n’y ait pas de cristallisation des opinions, qui vont chacun dans des directions différentes et qui se solidifient rapidement. Il faut prendre garde aussi au fait que les arguments en faveur ne doivent pas être les mêmes que ceux déjà rencontré dans les autres débats sur la génétique, car ils sont déjà dans tous les esprits. Il est nécessaire qu’il y en ait de nouveaux. En outre, lors de ce débat, les Églises s’exprimeront sûrement.
Malgré le progrès scientifique, rien ne sera jamais totalement sécurisé. Les politiques doivent vérifier leur base d’argumentation car encore aujourd’hui nous continuons de réfléchir comme il y a trente ans. Or la science progresse de plus en plus rapidement.
Souvent à l’intérieur d’un même parti, et cela se voit notamment au sein des grands partis, il existe des perceptions très différentes en ce qui concerne la science et la recherche face à l’être humain. Le chemin sera donc très long, et pas seulement en Europe, mais aussi dans d’autres nations qui sont récemment devenues excellentes dans le domaine scientifique. L’important est de penser à l’être humain et à la population, il faut l’entraîner sur le chemin de la discussion. Je suis convaincue que, pour cela, il est nécessaire d’avoir de très bons arguments et même de meilleurs arguments que ceux que nous avions dans le passé.
M. René Röspel (SPD), député membre de la commission pour la recherche et l’évaluation des choix technologiques. La discussion en Allemagne sur les nouvelles technologies génétiques ne fait que commencer. Le conseil éthique allemand (Deutschen Ethikrat), qui est un organe indépendant du gouvernement et du parlement, a organisé une première rencontre sur ce sujet en juin.
On s’aperçoit rapidement que les questions éthiques sont de large envergure, surtout en ce qui concerne les interventions sur les cellules germinales, c’est-à-dire les modifications qui concernent aussi les générations à venir. Cependant, nous ne sommes qu’au début de la discussion et cela explique le fait que de nombreux membres d’organisations scientifiques pensent qu’il faut un moratoire concernant les interventions sur les cellules germinales et les manipulations du patrimoine génétique.
Depuis les années 1990, la loi allemande sur la protection de l’embryon interdit ces interventions. Il s’agit d’une loi pénale qui était basée sur les méthodes de l’époque. L’idée était d’éviter les dégâts auprès des individus qui seraient sujets de ces interventions, puisque l’on ignorait ce qui allait se produire. Or les nouvelles technologies sont, semble-t-il, plus précises, il sera alors possible d’éviter les dommages ; les avis seront donc très différents à leur sujet. Elles ne tomberont pas alors sous le joug de cette loi et un débat juridique plus large sera alors nécessaire.
La discussion sur l’utilité et l’espoir se répète. J’ai dès le départ participé à la discussion, il y a quinze ans de cela, sur les chances des cellules souches de l’embryon. Dès que l’on évoque les biotechnologies dans les journaux, il est question d’espoir. Or, il y a quinze ans, il était dit qu’on allait pouvoir lutter contre le cancer ou encore contre la mucoviscidose. Malheureusement ces attentes ne se sont pas réalisées, même s’il est évident que les progrès ont été importants depuis dans ce domaine. Il ne faut pas éveiller de faux espoirs.
La dimension éthique ne s’arrête pas à la frontière d’un parti mais, elle concerne tous les partis politiques. La modification ciblée du génome (genome editing) posera la question de l’utilité de l’intervention germinale et du prix à payer par la société. La discussion restera difficile puisque la preuve de l’utilité s’oppose à une argumentation éthique. Les interventions sur l’homme, qui est un organisme plus complexe que la plante, posent la question des effets collatéraux, qui ne sont pas acceptables.
Dans le domaine de l’agrogénétique le débat sera aussi important. Dans ce domaine, l’Allemagne est vraiment différente de la France. Quand on y évoque Monsanto ou Bayer, la population fait tout de suite un pas en arrière.
Il y a quinze ans on craignait que, si l’Allemagne ne participait pas aux recherches sur les organismes génétiquement modifiés (OGM), d’immenses progrès seront faits aux États-Unis et en Grande-Bretagne et que les médicaments seraient beaucoup plus avancés qu’en Allemagne.
En Allemagne, lorsque l’on souhaite faire une étude clinique, il est nécessaire déjà d’avoir suffisamment de personnes pour les différents groupes et suffisamment de ressources financières pour pouvoir faire une étude sur des médicaments. Il faudra en outre voir dès le départ si c’est réalisable. En effet, même s’il existe une solution médicale, la question est de savoir si l’on peut promettre cela au patient et si cette promesse peut être réalisée. Il ne s’agit pas seulement d’un problème de solution technique.
Les procédures qui ont été acceptées concernent la fabrication de médicaments, dans un système de santé fermé qui débouche toujours à la fin sur un contrôle de pureté et de qualité. Lorsqu’il s’agit d’intervenir dans un organisme, cela devient plus compliqué, car l’évaluation de l’utilité est plus complexe. Vient alors les questions de l’éthique comme par exemple sur le fait de modifier un gène pour éviter un défaut à une génération à venir de façon très précise, et quels seront les effets collatéraux.
Au sujet de l’intervention germinale il faudra se demander quelles seront les maladies que l’on pourra combattre et avec quelles solutions. Il s’agit aussi de se poser la question des maladies pour lesquelles les modifications génétiques sont pertinentes et comment cette procédure peut contribuer à éradiquer la maladie.
Le groupe parlementaire du SPD essaye de porter ce sujet en Allemagne et plus largement en Europe, pour qu’il soit traité et qu’il y ait également des possibilités d’utilisation de ces nouvelles technologies. Il faut que la question soit traitée pour que l’Allemagne ne perde pas de temps ou des emplois.
Dans d’autres pays que l’Allemagne, il est possible grâce au diagnostic préimplantatoire (DPI) de faire des « bébés médicaments », qui par la suite sont utilisés comme donneurs pour leurs cellules du sang. Cela permet de lutter par exemple contre l’anémie de Fanconi qui se caractérise par un ensemble de malformations congénitales variables, une insuffisance de la moelle osseuse d’apparition retardée et un risque élevé de leucémie aiguë et de cancers. Cependant la société souhaite une autre voie pour soigner cette maladie, l’anémie de Fanconi.
Depuis deux ans existe en Allemagne une législation très encadrée et étroitement limitée sur le DPI. Pendant de nombreuses années, une majorité au parlement était opposée au DPI. Or en 2010, la Cour fédérale de justice a rendu un arrêt sur un médecin spécialiste de la reproduction qui s’était dénoncé lui-même. Ce dernier avait fait un DPI, ce qui était interdit, puisque la loi sur la protection de l’embryon interdit la destruction de l’embryon. Ce médecin avait fait un essai sur le blastocyste, une partie qui n’est pas l’embryon. Dans son arrêt, la Cour a alors admis cette pratique puisqu’il ne s’agissait pas de l’embryon. La loi sur la protection de l’embryon ne permettait que la production d’embryon pour initier une grossesse. Le médecin spécialiste n’avait pris que des partis de l’enveloppe extérieure, ce qui n’était pas interdit.
Une discussion a alors débuté en Allemagne au sein de la société sur le fait d’épargner une souffrance à des parents qui ont un enfant qui a une maladie génétique grave, ce qui implique une sélection des embryons. Les partis qui ont voté pour le DPI sont les libéraux (FDP) et de nombreux sociaux-démocrates (SPD), quelques chrétiens démocrates (CDU) et les verts étaient partagés.
J’étais favorable à l’interdiction, mais il n’était pas possible de la maintenir. J’ai alors déposé une proposition de loi où il était question de permettre la DPI seulement pour des maladies génétiques où l’enfant n’était pas viable, comme pour la trisomie 17, où l’enfant meurt quelques semaines après sa naissance.
En Allemagne, une femme peut avorter jusqu’à la douzième semaine, ensuite l’avortement n’est possible que si la grossesse entraine des graves conséquences de santé pour la mère. À peu près 25 % des trisomies 21 diagnostiquées font l’objet d’une IVG, mais la majorité des grossesses sont menées à terme et les naissances ont lieu. La plupart des mères ne le découvrent pas à l’avance, parce qu’elle n’a pas fait de test génétique, cependant lorsqu’un test est fait, dans 95 % des cas il y a une IVG.
C’est de la recherche fondamentale que partent des réussites économiques et il est nécessaire de lui laisser le plus de liberté possible. Il est nécessaire cependant que rien ne soit irréversible dans les modifications faites aux générations futures. La nature de la science c’est d’être aussi capable de prendre du recul, d’avoir une attitude critique envers sa propre action et d’en discuter.
Je pense que les nouvelles techniques de modification ciblée du génome (genome editing) sont des modifications, donc doivent être considérées comme des OGM.
M. Stefan Kaufman (CDU), député, membre de la commission pour la recherche et l'évaluation des choix technologiques. Je suis un juriste, en charge de la politique de recherche. Le débat sur les nouvelles technologies génétiques n’en est qu’à ses débuts. La commission du Bundestag pour la recherche et l’évaluation des choix technologiques a rencontré Mme Charpentier.
CRISPR-Cas9 est une grande avancée dans le combat de certaine maladie. Il est donc nécessaire de sonder très étroitement le potentiel de cette technologie sur le plan éthique et juridique. Un moratoire est donc demandé. Cependant, le débat n’en est qu’à un stade précoce, aucune mesure règlementaire n’est encore envisagée en Allemagne.
En Allemagne, ce type de débat public se passe toujours assez difficilement, ces débats sont souvent menés avec une attitude de refus où il est souvent dit que ça n’est pas parce que quelque chose est possible qu’il est nécessaire de le faire.
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Société civile : M. Christof Potthof, Réseau pour l'éthique génétique (Gen-ethisches Netzwerk) ; et Heike Moldenhauer, Alliance pour l'environnement et la protection de la nature (BUND).
M. Christof Potthof, membre du Réseau pour l’éthique génétique (Gen-ethisches Netwerk), biologiste. Notre organisation Réseau pour l’éthique génétique existe depuis 1986 et discute des techniques génétiques. Je m’intéresse surtout à l’application de ces technologies pour l’agriculture et l’alimentation, mais d’autres collègues s’occupent de l’aspect médical. Toutes ces technologies, surtout CRISPR-Cas9, sont très nouvelles et engendrent des discussions récentes. Je peux vous donner deux exemples concernant leurs applications. Nous sommes très inquiets car, au-delà des possibilités médicales et des espoirs, nous pouvons soupçonner une discrimination possible des êtres humains, selon qu’ils seraient viable ou non. Donc pour nous, ces questionnements ne peuvent être négligés. Notre position est claire, nous refusons par principe l’application de cette technologie. CRISPR ou d’autres technologies génomiques, comme le DPI, peuvent être dangereuses, ne connaissant pas les effets. Nous sommes contre les deux, la sélection et la discrimination. En ce qui concerne les cellules germinales, si un couple avec une maladie héréditaire veut procréer, une FIV peut être envisagée, il faut cependant pouvoir garantir que les techniques peuvent fonctionner. Donc notre position est claire, pas d’utilisation chez l’être humain. Nous décidons pour un être, une existence créée, donc un être humain qui n’est pas encore né ne peut être manipulé, cela relèverait davantage d’une mauvaise expérience. Mais cela correspond à ma définition d’un être humain. Peut-être qu’une technique fiable pourra être créée et le débat sera autre, mais pour l’instant notre position est celle-là.
Mme Heike Moldenhauer, membre de l’Alliance pour l’environnement et la protection de la nature (Bund für Umwelt und Naturschutz Deutschland – BUND). Je vois les choses différemment. Nous sommes la plus grande organisation de protection de l’environnement en Allemagne, et, en ce qui concerne les nouvelles technologies, la position est la même que toutes les autres ONG, comme les Amis de la Terre ou Greenpeace. Nous avons une position sur les nouvelles technologies et CRISPR-Cas9 que nous avons publiée en mars 2016. Ces nouvelles technologies, selon nous, devraient être règlementées. Les technologies sont de plus en plus précises, mais nous devons être sûrs qu’elles soient sûres, ainsi le principe de précaution de l’Union Européenne doit être appliqué. Nous voulons une évaluation au cas par cas pour chaque plante, chaque organisme, et nous voulons une procédure d’autorisation telle qu’elle existe et qu’une traçabilité complète soit possible pour les modifications effectuées. La loi actuelle impose une traçabilité de la modification, mais, dans certains produits OGM, cette traçabilité n’est pas présente, comme pour certaines huiles, où, dans le produit fini, l’ADN modifié n’est plus traçable. C’est ce qui existe dans la loi actuelle et nous souhaitons que cela apparaisse dans la loi pour les nouvelles biotechnologies. Nous voulons instaurer un registre indiquant les sujets de recherche, puis leur mise sur le marché avec un étiquetage « OGM ». Enfin nous voulons une surveillance des produits mis sur le marché. En tant que ONG, ce sont des revendications que nous portons.
M. Christof Potthof. Pour nous, ces organismes sont des OGM, même s’ils sont manipulés par CRISPR, ce sont des méthodes utilisées sur des plantes conventionnelles qui évoluent par le biais de ces biotechnologies. Le professeur Ludwig Krämer, qui a participé à la législation européenne, n’a pas évalué toutes les techniques considérées comme OGM. La mutagénèse et CRISPR sont des techniques évaluées par le professeur Krämer pour voir si celles-ci peuvent être considérées comme OGM. Il considère ces techniques comme des OGM selon certains éléments, dont la mise en plein champs. Il faut que la procédure soit donnée en amont de l’autorisation possible pour la mutagénèse. Concernant votre audition, je suis étonné de vos conclusions indiquant cela, car vous devriez poser ces questions à la société civile française. Bien évidemment, des scientifiques auront des opinions différentes, en Allemagne aussi certains disent que ce ne sont pas des OGM. Mais la science n’est pas unanime concernant cette question. Comme le dit le professeur Krämer, le rôle des juristes est primordial. Dans la directive européenne, il est indiqué qu’une utilisation de longue durée est nécessaire pour déterminer une autorisation. Alors que, pour les OGM, cette autorisation n’est pas donnée. Vous avez une opinion et à partir de celle-ci vous écrivez un rapport, je pensais que nous étions en phase d’audition et non à la phase discussion à laquelle je n’étais pas préparé.
En ce qui concerne les cellules germinales et somatiques, la discussion sur les cellules somatiques est différente, nous sommes toujours arrivés à un point de discussion où les thérapies géniques apparaissaient comme sûres et sans danger pour le patient. Mais si nous prenons le patient Etzinger dans la fin des années 1990, individu non malade, participant à un essai, ou la France qui a mis en place les thérapies géniques qui n’étaient pas dangereuses, cependant les scientifiques ont mal interprété les premiers résultats. Ainsi les procédés de thérapie génique sont-ils suffisamment avancés ? Nous pouvons parler de chantier sur ce sujet en ce qui concerne le réseau éthique que je représente.
L’application des biotechnologies pour l’agriculture nécessite de faire un examen au cas par cas, en se documentant, et évidemment quand il est dit qu’un essai peut être réalisé en deux ans plutôt que trente, cela est stimulant, d’autant que nous sommes pour la recherche. Nous voulons que les techniques génétiques soient davantage règlementées. Pour voir ce qu’il se passe dans le temps, nous avons besoin de dix ans de recul. Les scientifiques ont perdu le contrôle de ces modifications scientifiques. Les plantes se sont débarrassées de modifications génétiques, et les scientifiques ne peuvent pas les retrouver. La biologie moléculaire est une discipline très complexe, nous craignons de ne pas pouvoir approfondir les différents cas, de ne pas avoir de règlementation pour encadrer la technique génétique.
Mme Heike Moldenhauer. Pour nous, il est important de parler de technique, et avant tout de parler du problème et chercher à le résoudre. Il ne faut pas parler de l’idée et de la solution, nous devons avant tout analyser ce problème agronomique et déterminer quelles sont les autres possibilités qui existent. Par exemple, l’agriculture biologique peut être une réponse, et serait notre premier choix.
M. Christof Potthof. Un mouvement très critique par rapport à la technique génétique existe en Allemagne, et ce ne sont pas les agriculteurs issus de l’agriculture biologique, mais bien les agriculteurs qui travaillent de manière conventionnelle qui sont de notre côté.
Mme Heike Moldenhauer. Le manifeste que nous avons publié porte sur l’agriculture. Nous sommes plusieurs ONG européennes à nous être intéressées à ces nouvelles techniques. Ce furent des groupes de défense de l’environnement qui parlaient de ces nouvelles techniques.
M. Christof Potthof. Je n’ai pas encore lu le rapport de l’Académie des sciences des États-Unis, mais j’émets des doutes sur le contenu. Je regarde ce qui se passe dans le monde et ce qui a été modifié ; la majorité des plantes modifiées sont celles résistantes aux herbicides, ensuite ce sont celles délétères pour les insectes. Nous devons réduire l’utilisation de glyphosate ou d’autres herbicides, je pense que ces plantes modifiées vont entrainer beaucoup de problèmes dans les années à venir, car nous utiliserons davantage d’herbicides. Nous avons, en Europe, trop peu de certitude sur ce sujet, donc nous devons regarder cela de très près. Si les scientifiques ont écrit qu’aucun problème n’a été révélé, cela m’étonne beaucoup.
Mme Heike Moldenhauer. Les promesses sont toujours grandes concernant les pesticides. Je note que la création des plantes qui résisteraient à la sècheresse n’existe toujours pas. Mais nous constatons qu’aux États-Unis, l’utilisation de glyphosate a augmenté. Et de plus en plus de mauvaises herbes deviennent résistantes, ce qui pose un problème sanitaire. Ainsi la solution serait de dire que les OGM deviendraient plus de résistantes encore. Je ne sais pas si nous pouvons dire que ces nouvelles technologies seraient bénéfiques aux petites entreprises, car elles seraient faciles à utiliser. Un de nos partenaires a écrit un rapport en regardant la situation concernant les brevets, et ce sont les grandes entreprises comme DuPont, Bayer, Monsanto qui ont le plus de brevets, et cela est dû au système. En effet, une entreprise a besoin d’argent et d’avocat pour déposer le brevet, donc je pense que c’est une illusion de dire cela, par conséquent leur brevet serait racheté rapidement par les grandes entreprises citées précédemment.
M. Christof Potthof. Les multinationales ne considèrent pas leur produit comme OGM et n’arrivent pas à tracer les modifications. Je ne dis pas qu’il faut plus de brevets sur les plantes conventionnelles, car nous sommes contre les OGM.
Mme Heike Moldenhauer. Les cultivateurs allemands expliquent que nous avons perdu des ressources. Le débat en Allemagne n’a jamais réussi à imposer une direction de recherche.
M. Christof Potthof. Les entreprises en Allemagne qui travaillent avec la génétique sont des entreprises globales. Une entreprise a délocalisée une division aux États-Unis. La presse a expliqué que l’entreprise BASF voulait se délocaliser aux États-Unis car elle serait plus proche des scientifiques et des recherches, mais cette année ell